HADC5 deacetylates MKL1 to dampen TNF-α induced pro-inflammatory gene transcription in macrophages.
HADC5 deacetylates MKL1 to dampen TNF-α induced pro-inflammatory gene transcription in macrophages.
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HADC5 使 MKL1 去乙酰化，抑制巨噬细胞中 TNF-α 诱导的促炎基因转录
DOI：
10.18632/oncotarget.21670
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发表时间：
2017-11-07
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Xu Y
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Li Z;Qin H;Li J;Yu L;Yang Y;Xu Y
巨噬细胞依赖性炎症反应一方面作为宿主免疫中的关键防线发挥作用，但另一方面在异常激活时是许多人类病理的发病机制的基础。我们的前期研究发现巨核细胞白血病1（MKL 1）是NF-κB/p65的关键辅因子，参与TNF-α诱导的巨噬细胞促炎性转录。翻译后修饰如何促进MKL 1活性的调节仍然是一个未充分探索的主题。在这里，我们报告赖氨酸脱乙酰酶HDAC 5与细胞中的MKL 1相互作用并使其脱乙酰化。TNF-α处理下调HDAC 5表达，并将HDAC 5从巨噬细胞中促炎基因的启动子中排出。相反，HDAC 5的过表达减弱TNF-α诱导的促炎转录。从机制上讲，HDAC 5介导的MKL 1脱乙酰化破坏了MKL 1和p65之间的相互作用。此外，HDAC 5对MKL 1的脱乙酰化阻断了其对TNF-α处理的反应的核转位。总之，我们的工作已经确定了一个重要的途径，有助于调节巨噬细胞中的促炎反应。
Macrophage-dependent inflammatory response on the one hand functions as a key line of defense in host immunity but on the other hand underlies the pathogenesis of a host of human pathologies when aberrantly activated. Our previous investigations have led to the identification of megakaryocytic leukemia 1 (MKL1) as a key co-factor of NF-κB/p65 participating in TNF-α induced pro-inflammatory transcription in macrophages. How post-translational modifications contribute to the modulation of MKL1 activity remains an underexplored subject matter. Here we report that the lysine deacetylase HDAC5 interacts with and deacetylates MKL1 in cells. TNF-α treatment down-regulates HDAC5 expression and expels HDAC5 from the promoters of pro-inflammatory genes in macrophages. In contrast, over-expression of HDAC5 attenuates TNF-α induced pro-inflammatory transcription. Mechanistically, HDAC5-mediated MKL1 deacetylation disrupts the interaction between MKL1 and p65. In addition, deacetylation of MKL1 by HDAC5 blocks its nuclear translocation in response to TNF-α treatment. In conclusion, our work has identified an important pathway that contributes to the regulation of pro-inflammatory response in macrophages.
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