Structural mechanism underlying ligand binding and activation of PPARγ.
Structural mechanism underlying ligand binding and activation of PPARγ.
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DOI：
10.1016/j.str.2021.02.006
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发表时间：
2021-09-02
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Kojetin DJ
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Shang J;Kojetin DJ
配体与核受体(NR)配体结合域(LBD)内封闭的正位立位配体结合口袋结合。分子模拟已经揭示了理论上的配体进入/退出正位口袋的路径；然而，目前还不清楚配体结合是通过诱导FIT还是通过构象选择机制进行的。在这里，使用核磁共振光谱，国际贸易中心，和表面活性物质分析，我们提供了证据，结构不同的激动剂通过两步诱导FIT机制结合PPARγ，该机制包括最初的快速动力学步骤和随后的缓慢构象变化。在晶体结构中，激动剂遇到复杂的结合姿势，其中配体结合到表面孔洞，在分子模拟中被认为是配体进入位置。我们的发现表明了PPARγ的一种激活机制，其中激动剂结合发生在最初的相遇复合体中，随后配体转变为正位立体袋中的最终结合姿势，诱导转录活性构象。Sang和Kojetin使用核磁共振和生物物理方法研究了PPARγ激动剂配体的结合机制。这项研究支持一个模型，根据该模型，配体与PPARγ的结合是通过诱导FIT机制进行的，该机制涉及初始相遇络合物，随后构象变化到最终结合状态。
Ligands bind to an occluded orthosteric ligand-binding pocket within the nuclear receptor (NR) ligand-binding domain (LBD). Molecular simulations have revealed theoretical ligand entry/exit pathways to the orthosteric pocket; however, it remains unclear whether ligand binding proceeds through induced fit or conformational selection mechanisms. Here, using NMR spectroscopy, ITC, and SPR analysis, we provide evidence that structurally distinct agonists bind PPARγ via a two-step induced fit mechanism involving an initial fast kinetic step followed by a slow conformational change. The agonist encounter complex binding pose is suggested in crystal structures where ligands bind to a surface pore suggested as a ligand entry site in molecular simulations. Our findings suggest an activation mechanism for PPARγ where agonist binding occurs through an initial encounter complex followed by a transition of the ligand into the final binding pose within the orthosteric pocket inducing a transcriptionally active conformation. Shang and Kojetin use NMR and biophysical methods to study the binding mechanism of PPARγ agonist ligands. This study supports a model by which ligand binding to PPARγ occurs through an induced fit mechanism involving an initial encounter complex followed by a conformational change into the final bound state.
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影响因子：
14.8
作者：
Bruning, John B.;Parent, Alexander A.;Gil, German;Zhao, Min;Nowak, Jason;Pace, Margaret C.;Smith, Carolyn L.;Afonine, Pavel V.;Adams, Paul D.;Katzenellenbogen, John A.;Nettles, Kendall W.
通讯作者：
Nettles, Kendall W.
DOI：
10.1007/978-1-4939-9195-2_21
发表时间：
2019-01-01
期刊：
NUCLEAR RECEPTORS: METHODS AND EXPERIMENTAL PROTOCOLS
影响因子：
--
作者：
Frkic, Rebecca L.;Bruning, John B.
通讯作者：
Bruning, John B.
DOI：
10.1107/s0907444904019158
发表时间：
2004-12-01
影响因子：
2.2
作者：
Emsley, P;Cowtan, K
通讯作者：
Cowtan, K
影响因子：
5.7
作者：
Edman, Karl;Hosseini, Ali;Guallar, Victor
通讯作者：
Guallar, Victor
影响因子：
5.7
作者：
Cronet, P;Petersen, JFW;Bamberg, K
通讯作者：
Bamberg, K