Mechanism of activation and regulation of deubiquitinase activity in MINDY1 and MINDY2.
Mechanism of activation and regulation of deubiquitinase activity in MINDY1 and MINDY2.
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DOI：
10.1016/j.molcel.2021.08.024
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发表时间：
2021-10-21
期刊：
影响因子：
16
通讯作者：
Kulathu Y
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Abdul Rehman SA;Armstrong LA;Lange SM;Kristariyanto YA;Gräwert TW;Knebel A;Svergun DI;Kulathu Y
在可组装的八种不同的多聚泛素 (polyUb) 连接中，K48 连接的多聚泛素 (K48-polyUb) 的作用最为明确，K48-polyUb 修饰的蛋白质是降解的目标。 MINDY1 和 MINDY2 是 MINDY 去泛素酶 (DUB) 家族的成员，它们对切割 K48-polyUb 具有精确的特异性，但我们对其催化机制知之甚少。在这里，我们分析了 MINDY1 和 MINDY2 单独以及与 monoUb、di-和 penta-K48-polyUb 复合物的晶体结构，确定了催化结构域中的 5 个不同的 Ub 结合位点，解释了这些 DUB 如何感知 Ub 链长度和连接类型以裂解 K48-polyUb 链。 MINDY1/2 的活性受到 Cys 环的抑制，我们发现底物相互作用缓解了自抑制，从而激活这些 DUB。我们还发现 MINDY1/2 使用由 Cys-His-Thr 组成的非规范催化三联体。我们的研究结果强调了 MINDY1 和 MINDY2 中调节 DUB 活性的多层调控。 MINDY1/2 的催化结构域有五个不同的 Ub 结合位点 Cys 环的动力学调节 DUB 活性 由 Cys-His-Thr 组成的非典型催化三联体 MINDY1/2 使用由 Ub 链长度决定的外切或内切模式 Abdul Rehman 等人。揭示 MINDY1 和 MINDY2（两种最近发现的 K48 特异性去泛素酶）的多层调控。他们报道称，MINDY1/2采用了非规范催化机制，其催化结构域具有五个不同的泛素结合位点，从而建立了多聚泛素长度依赖性切割模式。
Of the eight distinct polyubiquitin (polyUb) linkages that can be assembled, the roles of K48-linked polyUb (K48-polyUb) are the most established, with K48-polyUb modified proteins being targeted for degradation. MINDY1 and MINDY2 are members of the MINDY family of deubiquitinases (DUBs) that have exquisite specificity for cleaving K48-polyUb, yet we have a poor understanding of their catalytic mechanism. Here, we analyze the crystal structures of MINDY1 and MINDY2 alone and in complex with monoUb, di-, and penta-K48-polyUb, identifying 5 distinct Ub binding sites in the catalytic domain that explain how these DUBs sense both Ub chain length and linkage type to cleave K48-polyUb chains. The activity of MINDY1/2 is inhibited by the Cys-loop, and we find that substrate interaction relieves autoinhibition to activate these DUBs. We also find that MINDY1/2 use a non-canonical catalytic triad composed of Cys-His-Thr. Our findings highlight multiple layers of regulation modulating DUB activity in MINDY1 and MINDY2. The catalytic domain of MINDY1/2 has five distinct Ub binding sites Dynamics of the Cys loop regulate DUB activity Non-canonical catalytic triad composed of Cys-His-Thr MINDY1/2 uses an exo- or endo-cleavage mode that is determined by Ub chain length Abdul Rehman et al. uncover multiple layers of regulation of MINDY1 and MINDY2, two recently discovered K48-specific deubiquitinases. They report that MINDY1/2 uses a non-canonical catalytic mechanism, and its catalytic domain has five distinct ubiquitin binding sites, which establishes a polyUb length-dependent cleavage mode.
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影响因子：
16
作者：
Békés M;van der Heden van Noort GJ;Ekkebus R;Ovaa H;Huang TT;Lima CD
通讯作者：
Lima CD
影响因子：
14.9
作者：
Altenhoff AM;Train CM;Gilbert KJ;Mediratta I;Mendes de Farias T;Moi D;Nevers Y;Radoykova HS;Rossier V;Warwick Vesztrocy A;Glover NM;Dessimoz C
通讯作者：
Dessimoz C
DOI：
10.1042/bj20141170
发表时间：
2015-06-01
期刊：
The Biochemical journal
影响因子：
--
作者：
Békés M;Rut W;Kasperkiewicz P;Mulder MP;Ovaa H;Drag M;Lima CD;Huang TT
通讯作者：
Huang TT
影响因子：
6.1
作者：
Blanchet CE;Spilotros A;Schwemmer F;Graewert MA;Kikhney A;Jeffries CM;Franke D;Mark D;Zengerle R;Cipriani F;Fiedler S;Roessle M;Svergun DI
通讯作者：
Svergun DI
影响因子：
64.5
作者：
Hu, M;Li, PW;Shi, YG
通讯作者：
Shi, YG