The integrated stress response contributes to tRNA synthetase-associated peripheral neuropathy.
The integrated stress response contributes to tRNA synthetase-associated peripheral neuropathy.
复制标题
整合的应激反应有助于tRNA合成酶相关的周围神经病变。
DOI：
10.1126/science.abb3414
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发表时间：
2021-09-03
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Burgess RW
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Spaulding EL;Hines TJ;Bais P;Tadenev ALD;Schneider R;Jewett D;Pattavina B;Pratt SL;Morelli KH;Stum MG;Hill DP;Gobet C;Pipis M;Reilly MM;Jennings MJ;Horvath R;Bai Y;Shy ME;Alvarez-Castelao B;Schuman EM;Bogdanik LP;Storkebaum E;Burgess RW
普遍表达的 tRNA 合成酶基因的显性突变会导致轴突周围神经病变，至少导致六种形式的腓骨肌萎缩症 (CMT)。小鼠和果蝇模型中的遗传证据表明存在功能获得机制。在这里，我们使用体内细胞类型特异性转录和翻译分析来表明突变的 tRNA 合成酶通过传感器激酶 GCN2 激活整合应激反应 (ISR)。 ISR 的慢性激活促进了病理生理学，而 Gcn2 的基因缺失或药理抑制可缓解周围神经病变。 tRNA 合成酶突变对 GCN2 的激活表明它们的活性仍然与翻译相关，并且抑制 GCN2 或 ISR 可能代表 CMT 的治疗策略。 GCN2 的激活和整合的应激反应有助于突变 tRNA 合成酶相关的神经变性。
Dominant mutations in ubiquitously-expressed tRNA synthetase genes cause axonal peripheral neuropathy, accounting for at least six forms of Charcot-Marie-Tooth (CMT) disease. Genetic evidence in mouse and Drosophila models suggests a gain-of-function mechanism. Here, we used in vivo, cell-type-specific transcriptional and translational profiling to show that mutant tRNA synthetases activate the integrated stress response (ISR) through the sensor kinase GCN2. The chronic activation of the ISR contributed to the pathophysiology, and genetic deletion or pharmacological inhibition of Gcn2 alleviated the peripheral neuropathy. The activation of GCN2 by tRNA synthetase mutations suggests that their activity is still related to translation and that inhibiting GCN2 or the ISR may represent a therapeutic strategy in CMT. Activation of GCN2 and the integrated stress response contributes to mutant tRNA synthetase-associated neurodegeneration.
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