Formation of a large, complex domain of histone hyperacetylation at human 14q32.1 requires the serpin locus control region.
Formation of a large, complex domain of histone hyperacetylation at human 14q32.1 requires the serpin locus control region.
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在人14q32.1处的大型组蛋白高乙酰化的大型复杂结构域的形成需要Serpin基因座控制区域。
DOI：
10.1093/nar/gki645
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发表时间：
2005
影响因子：
14.9
通讯作者：
Fournier, REK
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Baxter, EW;Cummings, WJ;Fournier, REK
人类丝氨酸蛋白酶抑制剂（serine protease inhibitor，serpin）基因簇位于14q32.1，是研究细胞类型特异性基因表达和染色质结构的有用模型系统。丝氨酸蛋白酶抑制剂基因座的激活可以通过将人染色体14从非表达细胞转移到表达细胞来体外诱导。丝氨酸蛋白酶抑制剂基因在表达细胞中的激活与染色质结构中的基因座范围的改变相关，包括17个表达相关的DNA酶I超敏位点（DHS）的从头形成。在这项研究中，我们研究了组蛋白乙酰化整个近端丝氨酸蛋白酶抑制剂亚群。我们报告，基因激活与组蛋白H3和H4乙酰化在丝氨酸蛋白酶抑制剂基因启动子和其他调控区域的高水平。然而，该基因座并不是均匀的高乙酰化，因为基因之间存在低乙酰化区域。此外，遗传测试表明，基因座范围内的控制调节基因表达和染色质结构。例如，删除一个先前确定的丝氨酸蛋白酶抑制剂基因座控制区（LCR）上游的近端亚群减少基因表达和组蛋白乙酰化整个130 kb的区域。反式激活因子缺陷型细胞变异体也表现出类似的下调表型，但这种表型可以通过用编码肝细胞核因子-1 α（HNF-1α）或HNF-4的表达盒转染细胞来挽救。总之，这些结果表明，组蛋白乙酰化依赖于HNF-1α/HNF-4信号级联和丝氨酸蛋白酶抑制剂LCR之间的相互作用。
The human serine protease inhibitor (serpin) gene cluster at 14q32.1 is a useful model system to study cell-type-specific gene expression and chromatin structure. Activation of the serpin locus can be induced in vitro by transferring human chromosome 14 from non-expressing to expressing cells. Serpin gene activation in expressing cells is correlated with locus-wide alterations in chromatin structure, including the de novo formation of 17 expression-associated DNase I-hypersensitive sites (DHSs). In this study, we investigated histone acetylation throughout the proximal serpin subcluster. We report that gene activation is correlated with high levels of histone H3 and H4 acetylation at serpin gene promoters and other regulatory regions. However, the locus is not uniformly hyperacetylated, as there are regions of hypoacetylation between genes. Furthermore, genetic tests indicate that locus-wide controls regulate both gene expression and chromatin structure. For example, deletion of a previously identified serpin locus control region (LCR) upstream of the proximal subcluster reduces both gene expression and histone acetylation throughout the ∼130 kb region. A similar down regulation phenotype is displayed by transactivator-deficient cell variants, but this phenotype can be rescued by transfecting the cells with expression cassettes encoding hepatocyte nuclear factor-1α (HNF-1α) or HNF-4. Taken together, these results suggest that histone acetylation depends on interactions between the HNF-1α/HNF-4 signaling cascade and the serpin LCR.
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