Cevipabulin-tubulin complex reveals a novel agent binding site on α-tubulin with tubulin degradation effect.
Cevipabulin-tubulin complex reveals a novel agent binding site on α-tubulin with tubulin degradation effect.
复制标题
Cevipabulin-微管蛋白复合物揭示了α-微管蛋白上的新型药物结合位点，具有微管蛋白降解作用
DOI：
10.1126/sciadv.abg4168
复制
发表时间：
2021-05
期刊：
影响因子：
13.6
通讯作者：
Chen L
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Yang J;Yu Y;Li Y;Yan W;Ye H;Niu L;Tang M;Wang Z;Yang Z;Pei H;Wei H;Zhao M;Wen J;Yang L;Ouyang L;Wei Y;Chen Q;Li W;Chen L
α-微管蛋白上的一个新的结合位点有望成为新一代抗癌药物的靶点。由 αβ-微管蛋白异二聚体组成的微管几十年来一直是流行的抗癌靶点。迄今为止，已鉴定出微管蛋白二聚体上的 6 个已知结合位点，其中 5 个位点位于 β-微管蛋白上，只有 1 个位点位于 α-微管蛋白上，这表明与 α-微管蛋白结合的化合物尚未得到很好的表征。 Cevipabulin 是一种具有微管活性的抗肿瘤临床候选药物，通过与长春花碱位点结合而被广泛认为是一种微管稳定剂。我们的 X 射线晶体学研究表明，除了与长春花碱位点结合外，西维帕布林还与 α-微管蛋白上的新位点结合。我们发现该位点的西维巴布林将αT5环向外推，使不可交换的GTP可交换，从而降低了微管蛋白的稳定性，导致其不稳定和降解。我们的结果证实了 α-微管蛋白上存在新的药物结合位点，并揭示了微管蛋白降解剂作为针对该新位点的新一代抗微管药物的发展。
A novel binding site on α-tubulin shows promise as a target for a new generation of anticancer drugs. Microtubules, composed of αβ-tubulin heterodimers, have remained popular anticancer targets for decades. Six known binding sites on tubulin dimers have been identified thus far, with five sites on β-tubulin and only one site on α-tubulin, hinting that compounds binding to α-tubulin are less well characterized. Cevipabulin, a microtubule-active antitumor clinical candidate, is widely accepted as a microtubule-stabilizing agent by binding to the vinblastine site. Our x-ray crystallography study reveals that, in addition to binding to the vinblastine site, cevipabulin also binds to a new site on α-tubulin. We find that cevipabulin at this site pushes the αT5 loop outward, making the nonexchangeable GTP exchangeable, which reduces the stability of tubulin, leading to its destabilization and degradation. Our results confirm the existence of a new agent binding site on α-tubulin and shed light on the development of tubulin degraders as a new generation of antimicrotubule drugs targeting this novel site.
登录
查看更多内容
Pironetin 与 α-微管蛋白的半胱氨酸 316 发生共价反应，使微管不稳定
影响因子：
16.6
作者：
Yang J;Wang Y;Wang T;Jiang J;Botting CH;Liu H;Chen Q;Yang J;Naismith JH;Zhu X;Chen L
通讯作者：
Chen L
影响因子：
64.5
作者：
Keays DA;Tian G;Poirier K;Huang GJ;Siebold C;Cleak J;Oliver PL;Fray M;Harvey RJ;Molnár Z;Piñon MC;Dear N;Valdar W;Brown SD;Davies KE;Rawlins JN;Cowan NJ;Nolan P;Chelly J;Flint J
通讯作者：
Flint J
影响因子：
4.8
作者：
Menéndez, M;Rivas, G;Andreu, JM
通讯作者：
Andreu, JM
DOI：
10.1073/pnas.1408124111
发表时间：
2014-09-23
影响因子：
11.1
作者：
Prota, Andrea E.;Bargsten, Katja;Steinmetz, Michel O.
通讯作者：
Steinmetz, Michel O.
影响因子：
5.6
作者：
Prota, Andrea E.;Setter, Jocelyn;Steinmetz, Michel O.
通讯作者：
Steinmetz, Michel O.