Identification and Characterization of Trimethylamine-N-oxide Uptake and Efflux Transporters.
Identification and Characterization of Trimethylamine-N-oxide Uptake and Efflux Transporters.
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DOI：
10.1021/acs.molpharmaceut.6b00937
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发表时间：
2017-01-03
影响因子：
4.9
通讯作者：
Kim RB
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Teft WA;Morse BL;Leake BF;Wilson A;Mansell SE;Hegele RA;Ho RH;Kim RB
三甲胺-N-氧化物 (TMAO) 是最近发现的心血管和慢性肾脏疾病的预测因子。 TMAO 主要是通过肠道微生物介导的膳食胆碱和肉碱转化为 TMA 产生的，TMA 通过肝脏黄素单加氧酶 3 (FMO3) 转化为 TMAO，随后通过肾脏消除。我们研究了摄取和流出药物转运蛋白在体外和体内 TMAO 处置中的作用。在筛选了大量的摄取转运蛋白后，我们发现有机阳离子转运蛋白 2 (OCT2) 是 TMAO 细胞摄取的关键转运蛋白。在 Oct1/2 敲除小鼠中，我们观察到血浆 TMAO 水平增加，肾潴留减少，这表明 Oct2 在促进体内 TMAO 摄取到肾小管细胞中的重要性。 ATP 结合盒 (ABC) 家族的多个转运蛋白，包括 ABCG2 (BCRP) 和 ABCB1 (MDR1)，能够流出 TMAO。在人类受试者中，评估了临床、饮食和药物遗传学协变量对血脂异常患者队列中 TMAO 水平的影响 (n = 405)。有趣的是，ABCG2 的遗传变异（而非其他转运蛋白）似乎在调节 TMAO 暴露中发挥了作用。
Trimethylamine-N-oxide (TMAO) is a recently identified predictor of cardiovascular and chronic kidney disease. TMAO is primarily generated through gut-microbiome mediated conversion of dietary choline and carnitine to TMA, which is converted to TMAO by hepatic flavin monooxygenase 3 (FMO3) and subsequently undergoes renal elimination. We investigated the role of uptake and efflux drug transporters in TMAO disposition in vitro and in vivo. After screening a large array of uptake transporters, we show organic cation transporter 2 (OCT2) is the key transporter for TMAO cellular uptake. In Oct1/2 knockout mice, we observed increased plasma TMAO levels with reduced renal retention, suggesting the importance of Oct2 in facilitating the uptake of TMAO into renal tubular cells in vivo. Multiple transporters of the ATP-binding cassette (ABC) family, including ABCG2 (BCRP) and ABCB1 (MDR1), were capable of TMAO efflux. In human subjects, clinical, dietary, and pharmacogenetic covariates were evaluated for contribution to TMAO levels in a cohort of dyslipidemic patients (n = 405). Interestingly, genetic variation in ABCG2, but not other transporters, appeared to play a role in modulating TMAO exposure.
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肝脏有机阴离子传输多肽对多西秒摄取和清除的贡献。
影响因子：
5.7
作者：
Lee HH;Leake BF;Teft W;Tirona RG;Kim RB;Ho RH
通讯作者：
Ho RH
DOI：
10.1161/circgenetics.113.000099
发表时间：
2013-08
期刊：
Circulation. Cardiovascular genetics
影响因子：
--
作者：
DeGorter MK;Tirona RG;Schwarz UI;Choi YH;Dresser GK;Suskin N;Myers K;Zou G;Iwuchukwu O;Wei WQ;Wilke RA;Hegele RA;Kim RB
通讯作者：
Kim RB
影响因子：
3.8
作者：
FORSTER, RP;BERGLUND, F;RENNICK, BR
通讯作者：
RENNICK, BR
DOI：
10.1152/ajprenal.00431.2009
发表时间：
2010-04-01
影响因子：
4.2
作者：
Schwabedissen, Henriette E. Meyer Zu;Verstuyft, Celine;Kim, Richard B.
通讯作者：
Kim, Richard B.
影响因子：
2.6
作者：
Chen Y;Li S;Brown C;Cheatham S;Castro RA;Leabman MK;Urban TJ;Chen L;Yee SW;Choi JH;Huang Y;Brett CM;Burchard EG;Giacomini KM
通讯作者：
Giacomini KM