Cell type-dependent differential activation of ERK by oncogenic KRAS or BRAF in the mouse intestinal epithelium
Cell type-dependent differential activation of ERK by oncogenic KRAS or BRAF in the mouse intestinal epithelium
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小鼠肠上皮中致癌 KRAS 或 BRAF 对 ERK 的细胞类型依赖性差异激活
DOI：
10.1101/340844
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发表时间：
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期刊：
影响因子：
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通讯作者：
Morkel
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Brandt;Uhlitz;Riemer;Giesecke;Schulze;El-Shimy;E.A. Fauler;Mielke;Herrmann;Blüthgen;Morkel
KRAS或BRAF的致癌突变在结直肠癌中很常见，并激活ERK激酶。在这里，我们发现分级ERK磷酸化与患者衍生的结肠直肠癌类器官的细胞分化相关，无论是否有KRAS突变。通过报告、单细胞转录组学和大量细胞术，我们观察到了转基因KRASG12Vin小鼠肠道类器官对细胞类型特异性磷酸化的反应，而转基因brafv600e激活了所有细胞中的ERK。来自扰动数据的定量网络模型显示，ERK的激活是由细胞类型特异性MEK到ERK前馈和负反馈信号形成的。我们确定了双特异性磷酸酶作为肠道ERK的候选调节剂。此外，我们发现致癌KRAS与β-Catenin一起有利于具有高ERK活性的隐窝细胞的扩增。我们的实验强调了结直肠癌中致癌BRAF和KRAS之间的关键差异，并发现了与癌症治疗基本相关的信号通路中意想不到的异质性。
Oncogenic mutations in KRAS or BRAF are frequent in colorectal cancer and activate the ERK kinase. Here, we find graded ERK phosphorylation correlating with cell differentiation in patient-derived colorectal cancer organoids with and without KRAS mutations. Using reporters, single cell transcriptomics and mass cytometry, we observe cell type-specific phosphorylation of ERK in response to transgenic KRASG12Vin mouse intestinal organoids, while transgenic BRAFV600Eactivates ERK in all cells. Quantitative network modelling from perturbation data reveals that activation of ERK is shaped by cell type-specific MEK to ERK feed forward and negative feedback signalling. We identify dual-specificity phosphatases as candidate modulators of ERK in the intestine. Furthermore, we find that oncogenic KRAS, together with β-Catenin, favours expansion of crypt cells with high ERK activity. Our experiments highlight key differences between oncogenic BRAF and KRAS in colorectal cancer and find unexpected heterogeneity in a signalling pathway with fundamental relevance for cancer therapy.
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影响因子：
29.4
作者：
Wang F;Scoville D;He XC;Mahe MM;Box A;Perry JM;Smith NR;Lei NY;Davies PS;Fuller MK;Haug JS;McClain M;Gracz AD;Ding S;Stelzner M;Dunn JC;Magness ST;Wong MH;Martin MG;Helmrath M;Li L
通讯作者：
Li L
影响因子：
64.5
作者：
Schwitalla, Sarah;Fingerle, Alexander A.;Greten, Florian R.
通讯作者：
Greten, Florian R.
影响因子：
3
作者：
Suloway, C;Pulokas, J;Carragher, B
通讯作者：
Carragher, B
DOI：
10.1073/pnas.1607327113
发表时间：
2016-09-13
影响因子：
11.1
作者：
Sasaki, Nobuo;Sachs, Norman;Clevers, Hans
通讯作者：
Clevers, Hans
DOI：
10.1083/jcb.142.3.625
发表时间：
1998-08-10
期刊：
The Journal of cell biology
影响因子：
--
作者：
Lenormand P;Brondello JM;Brunet A;Pouysségur J
通讯作者：
Pouysségur J