Receptor tyrosine kinases and TLR/IL1Rs unexpectedly activate myeloid cell PI3kγ, a single convergent point promoting tumor inflammation and progression.
Receptor tyrosine kinases and TLR/IL1Rs unexpectedly activate myeloid cell PI3kγ, a single convergent point promoting tumor inflammation and progression.
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DOI：
10.1016/j.ccr.2011.04.016
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发表时间：
2011-06-14
期刊：
影响因子：
50.3
通讯作者：
Varner JA
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Schmid MC;Avraamides CJ;Dippold HC;Franco I;Foubert P;Ellies LG;Acevedo LM;Manglicmot JR;Song X;Wrasidlo W;Blair SL;Ginsberg MH;Cheresh DA;Hirsch E;Field SJ;Varner JA
肿瘤炎症促进血管生成、免疫抑制和肿瘤生长，但控制炎症细胞向肿瘤募集的机制尚不清楚。我们发现，一系列化学引诱物激活G蛋白偶联受体（GPCR）、受体酪氨酸激酶（RTK）和Toll样/IL-1受体（TLR/IL-1 R），通过激活Gr 1 + CD 11b+骨髓细胞中的PI 3激酶亚型p110γ，意外地引发肿瘤炎症。GPCR以Ras/p101依赖性方式激活p110γ，而RTK和TLR/IL 1 R以Ras/p87依赖性方式直接激活p110γ。一旦激活，p110γ促进单个整合素α4β1的由内而外的激活，导致骨髓细胞侵入肿瘤。药物或基因阻断p110γ可抑制移植性和自发性肿瘤的炎症、生长和转移，揭示了肿瘤学的重要治疗靶点。
Tumor inflammation promotes angiogenesis, immunosuppression and tumor growth, but the mechanisms controlling inflammatory cell recruitment to tumors are not well understood. We found that a range of chemoattractants activating G-protein coupled receptors (GPCRs), receptor tyrosine kinases (RTKs) and Toll-like/IL-1 receptors (TLR/IL1Rs) unexpectedly initiate tumor inflammation by activating the PI3-kinase isoform p110γ in Gr1+CD11b+ myeloid cells. Whereas GPCRs activate p110γ in a Ras/p101 dependent manner, RTKs and TLR/IL1Rs directly activate p110γ in a Ras/p87-dependent manner. Once activated, p110γ promotes inside-out activation of a single integrin, α4β1, causing myeloid cell invasion into tumors. Pharmacological or genetic blockade of p110γ suppressed inflammation, growth and metastasis of implanted and spontaneous tumors, revealing an important therapeutic target in oncology.
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DOI：
10.1073/pnas.0703175104
发表时间：
2007-09-04
影响因子：
11.1
作者：
Costa, Carlotta;Barberis, Laura;Hirsch, Emilio
通讯作者：
Hirsch, Emilio
DOI：
10.1073/pnas.0606956103
发表时间：
2006-12-26
影响因子：
11.1
作者：
Doukas, John;Wrasidlo, Wolfgang;Cheresh, David
通讯作者：
Cheresh, David
影响因子：
56.9
作者：
Li, Z;Jiang, HP;Wu, DQ
通讯作者：
Wu, DQ
影响因子：
3.2
作者：
Ferrara, Napoleone
通讯作者：
Ferrara, Napoleone
DOI：
10.1073/pnas.0905506106
发表时间：
2009-12-01
影响因子：
11.1
作者：
Kurig, Barbara;Shymanets, Aliaksei;Nuernberg, Bernd
通讯作者：
Nuernberg, Bernd