Class I HDAC inhibition blocks cocaine-induced plasticity by targeted changes in histone methylation.
Class I HDAC inhibition blocks cocaine-induced plasticity by targeted changes in histone methylation.
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DOI：
10.1038/nn.3354
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发表时间：
2013-04
影响因子：
25
通讯作者：
Nestler, Eric J.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Kennedy, Pamela J.;Feng, Jian;Robison, A. J.;Maze, Ian;Badimon, Ana;Mouzon, Ezekiell;Chaudhury, Dipesh;Damez-Werno, Diane M.;Haggarty, Stephen J.;Han, Ming-Hu;Bassel-Duby, Rhonda;Olson, Eric N.;Nestler, Eric J.
伏隔核 (NAc) 是大脑的一个关键奖励区域，组蛋白乙酰化的诱导会促进可卡因诱导的基因表达改变。组蛋白脱乙酰酶 (HDAC) 严格调节组蛋白尾部的乙酰化，但人们对不同 HDAC 亚型在可卡因诱导的可塑性的发展和维持中的功能特异性知之甚少，并且 HDAC 抑制剂的先前研究报告了对可卡因引发的行为适应的相互矛盾的影响。在这里，我们证明，对小鼠 NAc 中的 HDAC1 进行特异性和长期阻断会增加组蛋白乙酰化的整体水平，但也会诱导抑制性组蛋白甲基化并拮抗可卡因诱导的行为变化，这种作用部分是通过染色质介导的 GABAA 受体亚基表达抑制和对 NAc 神经元的抑制音来介导的。我们的研究结果提出了一种新的机制，通过这种机制，长期和选择性的 HDAC 抑制可以改变对可卡因的行为和分子适应，并为可卡因成瘾的新疗法的开发提供信息。
Induction of histone acetylation in the nucleus accumbens (NAc), a key brain reward region, promotes cocaine-induced alterations in gene expression. Histone deacetylases (HDACs) tightly regulate the acetylation of histone tails, but little is known about the functional specificity of different HDAC isoforms in the development and maintenance of cocaine-induced plasticity, and prior studies of HDAC inhibitors report conflicting effects on cocaine-elicited behavioral adaptations. Here, we demonstrate that specific and prolonged blockade of HDAC1 in NAc of mice increased global levels of histone acetylation, but also induced repressive histone methylation and antagonized cocaine-induced changes in behavior, an effect mediated in part via a chromatin-mediated suppression of GABAA receptor subunit expression and inhibitory tone on NAc neurons. Our findings suggest a novel mechanism by which prolonged and selective HDAC inhibition can alter behavioral and molecular adaptations to cocaine and inform the development of novel therapeutics for cocaine addiction.
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