The structure of ibuprofen bound to cyclooxygenase-2.
The structure of ibuprofen bound to cyclooxygenase-2.
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DOI：
10.1016/j.jsb.2014.11.005
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发表时间：
2015-01
影响因子：
3
通讯作者：
Malkowski, Michael G.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Orlando, Benjamin J.;Lucido, Michael J.;Malkowski, Michael G.
关键词：
环加氧酶（考克斯-1和考克斯-2）催化三尖杉酯碱生物合成中的限速步骤，并且是非甾体抗炎药（NSAID）和考克斯-2选择性抑制剂（coxib）的药理学靶点。布洛芬（IBP）是世界上最常见的非处方药之一。IBP的抗炎和镇痛特性被认为是由于抑制考克斯-2而不是考克斯-1。虽然已经解析了与考克斯-1结合的IBP的X射线晶体结构，但是对于同源同种型考克斯-2不存在这样的结构。我们用（R/S）-IBP的外消旋混合物测定了muCOX-2的晶体结构。我们的结构揭示了只有IBP的S-异构体被结合，表明S-异构体比R-异构体对考克斯-2具有更高的亲和力。在环加氧酶通道入口处的Arg-120和Tyr-355的突变分析证实了它们在IBP结合和抑制考克斯-2中的作用。我们的研究结果提供了IBP和考克斯-2之间的相互作用的第一个原子水平的细节。
The cyclooxygenases (COX-1 and COX-2) catalyze the rate-limiting step in the biosynthesis of prostaglandins, and are the pharmacological targets of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and COX-2 selective inhibitors (coxibs). Ibuprofen (IBP) is one of the most commonly available over-the-counter pharmaceuticals in the world. The anti-inflammatory and analgesic properties of IBP are thought to arise from inhibition of COX-2 rather than COX-1. While an x-ray crystal structure of IBP bound to COX-1 has been solved, no such structure exists for the cognate isoform COX-2. We have determined the crystal structure of muCOX-2 with a racemic mixture of (R/S)-IBP. Our structure reveals that only the S-isomer of IBP was bound, indicating that the S-isomer possesses higher affinity for COX-2 than the R-isomer. Mutational analysis of Arg-120 and Tyr-355 at the entrance of the cyclooxygenase channel confirmed their role in binding and inhibition of COX-2 by IBP. Our results provide the first atomic level detail of the interaction between IBP and COX-2.
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影响因子：
64.8
作者：
Kurumbail, RG;Stevens, AM;Stallings, WC
通讯作者：
Stallings, WC
DOI：
10.1107/s0907444904019158
发表时间：
2004-12-01
影响因子：
2.2
作者：
Emsley, P;Cowtan, K
通讯作者：
Cowtan, K
DOI：
10.1107/s0907444909052925
发表时间：
2010-02
期刊：
Acta crystallographica. Section D, Biological crystallography
影响因子：
--
作者：
Adams PD;Afonine PV;Bunkóczi G;Chen VB;Davis IW;Echols N;Headd JJ;Hung LW;Kapral GJ;Grosse-Kunstleve RW;McCoy AJ;Moriarty NW;Oeffner R;Read RJ;Richardson DC;Richardson JS;Terwilliger TC;Zwart PH
通讯作者：
Zwart PH
影响因子：
14.9
作者：
Davis IW;Leaver-Fay A;Chen VB;Block JN;Kapral GJ;Wang X;Murray LW;Arendall WB 3rd;Snoeyink J;Richardson JS;Richardson DC
通讯作者：
Richardson DC
影响因子：
4.8
作者：
Thuresson, ED;Lakkides, KM;Smith, WL
通讯作者：
Smith, WL