Epidithiodiketopiperazines Inhibit Protein Degradation by Targeting Proteasome Deubiquitinase Rpn11.
Epidithiodiketopiperazines Inhibit Protein Degradation by Targeting Proteasome Deubiquitinase Rpn11.
复制标题
桥二硫二酮哌嗪通过靶向蛋白酶体去泛素酶 Rpn11 抑制蛋白质降解。
DOI：
10.1016/j.chembiol.2018.07.012
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发表时间：
2018-11-15
影响因子：
8.6
通讯作者：
Deshaies RJ
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Li J;Zhang Y;Da Silva Sil Dos Santos B;Wang F;Ma Y;Perez C;Yang Y;Peng J;Cohen SM;Chou TF;Hilton ST;Deshaies RJ
26S蛋白酶体是真核生物中降解胞质和核蛋白的主要蛋白水解机器。由于缺乏合适的检测方法，在体外常规且定量地测量26S蛋白酶体对蛋白质的降解是困难的。在本研究中，我们开发了一种检测方法来监测蛋白酶体介导的蛋白质降解。利用这种检测方法，我们发现环硫肽类化合物（ETPs）在体外阻断了我们的模型底物的降解。进一步的特性研究表明，ETPs通过靶向必需的蛋白酶体去泛素化酶Rpn11抑制蛋白酶体功能。ETPs还抑制其他JAMM蛋白酶，如Csn5和AMSH。一种非特异性效应较小的改良ETP，即SOP11，稳定了细胞中一部分蛋白酶体底物，诱导了未折叠蛋白反应，并导致细胞死亡。SOP11代表了一类Rpn11抑制剂，为开发蛋白酶体抑制剂提供了一种替代途径。
The 26S proteasome is the major proteolytic machine for breaking down cytosolic and nuclear proteins in eukaryotes. Due to the lack of a suitable assay, it is difficult to measure routinely and quantitatively, the breakdown of proteins by the 26S proteasome in vitro. In the present study, we developed an assay to monitor proteasome-mediated protein degradation. Using this assay, we discovered that epipolythiodioxopiperazines (ETPs) blocked the degradation of our model substrate in vitro. Further characterization revealed that ETPs inhibited proteasome function by targeting the essential proteasomal deubiquitinase Rpn11. ETPs also inhibited other JAMM proteases such as Csn5 and AMSH. An improved ETP with less non-specific effects, SOP11, stabilized a subset of proteasome substrates in cells, induced the unfolded protein response, and led to cell death. SOP11 represents a class of Rpn11 inhibitor and provides an alternative route to develop proteasome inhibitors.
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DOI：
10.1074/jbc.m110.215319
发表时间：
2011-05-13
期刊：
The Journal of biological chemistry
影响因子：
--
作者：
Chou TF;Deshaies RJ
通讯作者：
Deshaies RJ
DOI：
10.1083/jcb.201110093
发表时间：
2012-03-05
期刊：
The Journal of cell biology
影响因子：
--
作者：
Hipp MS;Patel CN;Bersuker K;Riley BE;Kaiser SE;Shaler TA;Brandeis M;Kopito RR
通讯作者：
Kopito RR
影响因子：
11.4
作者：
Cooper, Eric M.;Cutcliffe, Colleen;Cohen, Robert E.
通讯作者：
Cohen, Robert E.
影响因子：
4.7
作者：
Diaz-Hernandez, Miguel;Valera, Adriana G.;Lucas, Jose J.
通讯作者：
Lucas, Jose J.
影响因子：
16.6
作者：
Finley D
通讯作者：
Finley D