TMEM189 negatively regulates the stability of ULK1 protein and cell autophagy.
TMEM189 negatively regulates the stability of ULK1 protein and cell autophagy.
复制标题
TMEM189 负向调节 ULK1 蛋白和细胞自噬的稳定性
DOI：
10.1038/s41419-022-04722-y
复制
发表时间：
2022-04-07
影响因子：
9
通讯作者：
Chen Y
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Yu J;Qu L;Xia Y;Zhang X;Feng J;Duan M;Guo P;Lou Y;Lv P;Lu W;Chen Y
ULK 1对于启动自噬体形成至关重要，其活性受到翻译后修饰和蛋白质-蛋白质相互作用的严格调控。在本研究中，我们证明了TMEM 189（跨膜蛋白189），也被称为血浆乙醇胺去饱和酶1（PEDS 1），负调节ULK 1的蛋白质稳态和自噬活性。在TMEM 189过表达的细胞中，自噬体的形成受损，而TMEM 189敲低增加细胞自噬。进一步的研究表明，TMEM 189与ULK 1相互作用并增加ULK 1的不稳定性，以及降低其激酶活性。TMEM 189 N-末端结构域是与ULK 1相互作用所必需的。此外，TMEM 189过表达可破坏ULK 1和TRAF 6之间的相互作用，严重损害ULK 1的K63连接的多聚泛素化和自缔合，导致ULK 1稳定性降低。此外，体外和体内实验表明，TMEM 189缺陷导致抑制胃癌的致瘤性。我们的发现为研究TMEM 189的生理和病理作用提供了新的自噬分子调控和实验室证据。
ULK1 is crucial for initiating autophagosome formation and its activity is tightly regulated by post-translational modifications and protein-protein interactions. In the present study, we demonstrate that TMEM189 (Transmembrane protein 189), also known as plasmanylethanolamine desaturase 1 (PEDS1), negatively regulates the proteostasis of ULK1 and autophagy activity. In TMEM189-overexpressed cells, the formation of autophagesome is impaired, while TMEM189 knockdown increases cell autophagy. Further investigation reveals that TMEM189 interacts with and increases the instability of ULK1, as well as decreases its kinase activities. The TMEM189 N-terminal domain is required for the interaction with ULK1. Additionally, TMEM189 overexpression can disrupt the interaction between ULK1 and TRAF6, profoundly impairs K63-linked polyubiquitination of ULK1 and self-association, leading to the decrease of ULK1 stability. Moreover, in vitro and in vivo experiments suggest that TMEM189 deficiency results in the inhibition of tumorigenicity of gastric cancer. Our findings provide a new insight into the molecular regulation of autophagy and laboratory evidence for investigating the physiological and pathological roles of TMEM189.
登录
查看更多内容
DOI：
10.1083/jcb.201605089
发表时间：
2016-12-19
期刊：
The Journal of cell biology
影响因子：
--
作者：
Nazio F;Carinci M;Valacca C;Bielli P;Strappazzon F;Antonioli M;Ciccosanti F;Rodolfo C;Campello S;Fimia GM;Sette C;Bonaldo P;Cecconi F
通讯作者：
Cecconi F
影响因子：
3.8
作者：
Tang, Jun;Deng, Rong;Zhu, Xiao-Feng
通讯作者：
Zhu, Xiao-Feng
影响因子：
--
作者：
Szász AM;Lánczky A;Nagy Á;Förster S;Hark K;Green JE;Boussioutas A;Busuttil R;Szabó A;Győrffy B
通讯作者：
Győrffy B
影响因子：
6.4
作者：
Zachari M;Ganley IG
通讯作者：
Ganley IG
影响因子：
13.3
作者：
Hieke, Nora;Loeffler, Antje S.;Stork, Bjoern
通讯作者：
Stork, Bjoern