Attenuating the Streptococcus pneumoniae Competence Regulon Using Urea-Bridged Cyclic Dominant-Negative Competence-Stimulating Peptide Analogs.
Attenuating the Streptococcus pneumoniae Competence Regulon Using Urea-Bridged Cyclic Dominant-Negative Competence-Stimulating Peptide Analogs.
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使用尿素桥梁的循环显性（刺激肽类似物）来减弱肺炎链球菌的能力调节。
DOI：
10.1021/acs.jmedchem.2c00148
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发表时间：
2022-05-12
影响因子：
7.3
通讯作者：
Tal-Gan Y
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Lella M;Oh MW;Kuo SH;Lau GW;Tal-Gan Y
肺炎链球菌（肺炎球菌）是一种流行的人类病原体，它利用能力调节群体感应电路获得抗生素耐药性并开始攻击人类宿主。因此，靶向能力调控可以作为一种抗感染的方法，其产生耐药性的压力最小。本文报道了脲桥环显性-负性能力刺激肽（dnCSP）衍生物文库的构建及其作为能力调控竞争性抑制剂的评价。我们的研究结果首次揭示了双作用csp，抑制1组肺炎球菌能力调控，同时激活2组肺炎球菌能力调控。结构分析表明，尿素桥环化稳定了生物活性α-螺旋构象，而使用小鼠感染模型进行的体内研究表明，双作用dcnsp， CSP1-E1A-cyc(Dab6Dab10)，在不显著减少细菌负担的情况下，降低了1组介导的死亡率。总的来说，我们的结果为开发针对这种臭名昭著的病原体的新疗法铺平了道路。
Streptococcus pneumoniae (pneumococcus) is a prevalent human pathogen that utilizes the competence regulon quorum sensing circuitry to acquire antibiotic resistance and initiate its attack on the human host. Therefore, targeting the competence regulon can be applied as an anti-infective approach with minimal pressure for resistance development. Herein, we report the construction of a library of urea-bridged cyclic dominant-negative competence stimulating peptide (dnCSP) derivatives and their evaluation as competitive inhibitors of the competence regulon. Our results reveal the first pneumococcus dual-action CSPs, inhibiting the group 1 pneumococcus competence regulon, while activating the group 2 pneumococcus competence regulon. Structural analysis indicate that the urea-bridge cyclization stabilizes the bioactive α-helix conformation, while in vivo studies using a mouse model of infection exhibit that the lead dual-action dnCSP, CSP1-E1A-cyc(Dab6Dab10), attenuates group 1 mediated mortality without significantly reducing the bacterial burden. Overall, our results pave the way to developing novel therapeutics against this notorious pathogen.
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影响因子：
4.4
作者：
Junges, R.;Sturod, K.;Petersen, F. C.
通讯作者：
Petersen, F. C.
影响因子：
3.2
作者：
Lee, MS;Morrison, DA
通讯作者：
Morrison, DA
DOI：
10.1084/jem.54.5.681
发表时间：
1931-10-31
期刊：
The Journal of experimental medicine
影响因子：
--
作者：
Dawson MH;Sia RH
通讯作者：
Sia RH
影响因子：
15.8
作者：
Feikin, Daniel R.;Kagucia, Eunice W.;Moore, Matthew R.
通讯作者：
Moore, Matthew R.
影响因子：
30.3
作者：
Domenech, Arnau;Brochado, Ana Rita;Veening, Jan-Willem
通讯作者：
Veening, Jan-Willem