Integrin alpha2beta1 mediates isoform-specific activation of p38 and upregulation of collagen gene transcription by a mechanism involving the alpha2 cytoplasmic tail.
Integrin alpha2beta1 mediates isoform-specific activation of p38 and upregulation of collagen gene transcription by a mechanism involving the alpha2 cytoplasmic tail.
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DOI：
10.1083/jcb.147.2.401
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发表时间：
1999-10-18
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Heino J
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Ivaska J;Reunanen H;Westermarck J;Koivisto L;Kähäri VM;Heino J
两种胶原蛋白受体，整合素 α1β1 和 α2β1，可以调节细胞中的不同功能。与 α2β1 不同，α1β1 的连接已被证明会导致 Shc 的募集和 Ras/ERK 通路的激活。为了鉴定α2β1整合素激活的下游信号分子，我们在缺乏内源性α2β1的人骨肉瘤细胞（Saos-2）中过表达野生型α2或具有α1整合素胞质结构域的嵌合α2亚基。嵌合的α2/α1链与β1形成功能性异二聚体。与 α2/α1 嵌合体相反，α2 整合素的强制表达导致 α1 (I) 胶原蛋白基因转录上调，以响应三维胶原蛋白，表明 α2 整合素的细胞质结构域是信号传导所必需的。此外，α2β1整合素介导的信号特异性激活p38α亚型，选择性p38抑制剂阻断胶原蛋白基因转录的上调。 Cdc42、MKK3 和 MKK4 的显性失活突变体可阻止 α2β1 整合素介导的 p38α 激活。 RhoA也有一定的抑制作用，而显性失活的Rac则没有作用。我们的研究结果表明，α2β1 整合素连接可特异性激活 p38，并确定 Cdc42、MKK3 和 MKK4 作为可能的下游效应子。这些观察结果揭示了 α2β1 整合素的一种新颖的信号传导机制，该机制与之前描述的其他整合素的信号传导机制不同。
Two collagen receptors, integrins α1β1 and α2β1, can regulate distinct functions in cells. Ligation of α1β1, unlike α2β1, has been shown to result in recruitment of Shc and activation of the Ras/ERK pathway. To identify the downstream signaling molecules activated by α2β1 integrin, we have overexpressed wild-type α2, or chimeric α2 subunit with α1 integrin cytoplasmic domain in human osteosarcoma cells (Saos-2) lacking endogenous α2β1. The chimeric α2/α1 chain formed a functional heterodimer with β1. In contrast to α2/α1 chimera, forced expression of α2 integrin resulted in upregulation of α1 (I) collagen gene transcription in response to three-dimensional collagen, indicating that the cytoplasmic domain of α2 integrin was required for signaling. Furthermore, signals mediated by α2β1 integrin specifically activated the p38α isoform, and selective p38 inhibitors blocked upregulation of collagen gene transcription. Dominant negative mutants of Cdc42, MKK3, and MKK4 prevented α2β1 integrin–mediated activation of p38α. RhoA had also some inhibitory effect, whereas dominant negative Rac was not effective. Our findings show the isoform-specific activation of p38 by α2β1 integrin ligation and identify Cdc42, MKK3, and MKK4 as possible downstream effectors. These observations reveal a novel signaling mechanism of α2β1 integrin that is distinct from ones previously described for other integrins.
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DOI：
10.1073/pnas.92.17.7686
发表时间：
1995-08-15
影响因子：
11.1
作者：
DUDLEY, DT;PANG, L;SALTIEL, AR
通讯作者：
SALTIEL, AR
影响因子：
4.8
作者：
Enslen, H;Raingeaud, J;Davis, RJ
通讯作者：
Davis, RJ
影响因子：
4.8
作者：
ALESSI, DR;CUENDA, A;SALTIEL, AR
通讯作者：
SALTIEL, AR
影响因子：
4.8
作者：
Davis, BH;Chen, AP;Beno, DWA
通讯作者：
Beno, DWA
影响因子：
4.8
作者：
BERDITCHEVSKI, F;BAZZONI, G;HEMLER, ME
通讯作者：
HEMLER, ME