Modulating the catalytic activity of AMPK has neuroprotective effects against α-synuclein toxicity.
Modulating the catalytic activity of AMPK has neuroprotective effects against α-synuclein toxicity.
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DOI：
10.1186/s13024-017-0220-x
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发表时间：
2017-11-03
影响因子：
15.1
通讯作者：
Schneider BL
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Bobela W;Nazeeruddin S;Knott G;Aebischer P;Schneider BL
与衰老相关的代谢紊乱和细胞成分更新缓慢会增加患帕金森病 (PD) 的风险。因此，重要的细胞能量传感器 AMPK 活性下降可能会导致神经退行性变。在这里，我们过表达催化 AMPKα 亚基的各种遗传变体，以确定 AMPK 活性如何影响体内过表达人 α-突触核蛋白的神经元的存活和功能。 AMPKα1 和 α2 亚基对黑质多巴胺能神经元中的人 α-突触核蛋白毒性具有神经保护作用。值得注意的是，具有组成性低活性的 AMPKα1 (T172Dα1) 的修饰变体最有效地防止多巴胺神经元的损失，以及由 α-突触核蛋白积累引起的运动障碍。在纹状体中，T172Dα1 减少营养不良轴突的形成，其中含有聚集的 α-突触核蛋白。在初级皮质神经元中，人类 α-突触核蛋白的过度表达会扰乱线粒体和溶酶体活动。 AMPKα 与 α-突触核蛋白共表达会诱导代偿性变化，从而限制溶酶体物质的积累并增加线粒体质量。总之，这些结果表明，调节 AMPK 活性可以减轻黑质多巴胺神经元中的 α-突触核蛋白毒性，这可能对针对 PD 的神经保护治疗的开发具有影响。本文的在线版本 (10.1186/s13024-017-0220-x) 包含补充材料，可供授权用户使用。
Metabolic perturbations and slower renewal of cellular components associated with aging increase the risk of Parkinson’s disease (PD). Declining activity of AMPK, a critical cellular energy sensor, may therefore contribute to neurodegeneration. Here, we overexpress various genetic variants of the catalytic AMPKα subunit to determine how AMPK activity affects the survival and function of neurons overexpressing human α-synuclein in vivo. Both AMPKα1 and α2 subunits have neuroprotective effects against human α-synuclein toxicity in nigral dopaminergic neurons. Remarkably, a modified variant of AMPKα1 (T172Dα1) with constitutive low activity most effectively prevents the loss of dopamine neurons, as well as the motor impairments caused by α-synuclein accumulation. In the striatum, T172Dα1 decreases the formation of dystrophic axons, which contain aggregated α-synuclein. In primary cortical neurons, overexpression of human α-synuclein perturbs mitochondrial and lysosomal activities. Co-expressing AMPKα with α-synuclein induces compensatory changes, which limit the accumulation of lysosomal material and increase the mitochondrial mass. Together, these results indicate that modulating AMPK activity can mitigate α-synuclein toxicity in nigral dopamine neurons, which may have implications for the development of neuroprotective treatments against PD. The online version of this article (10.1186/s13024-017-0220-x) contains supplementary material, which is available to authorized users.
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29
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Gowans GJ;Hawley SA;Ross FA;Hardie DG
通讯作者：
Hardie DG
AMP激活的蛋白激酶对ULK1（HATG1）的磷酸化将能量传感连接到线粒体。
DOI：
10.1126/science.1196371
发表时间：
2011-01-28
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Egan DF;Shackelford DB;Mihaylova MM;Gelino S;Kohnz RA;Mair W;Vasquez DS;Joshi A;Gwinn DM;Taylor R;Asara JM;Fitzpatrick J;Dillin A;Viollet B;Kundu M;Hansen M;Shaw RJ
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Chopra P;Lee J;Kang J;Lee S
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影响因子：
3.7
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Clark J;Silvaggi JM;Kiselak T;Zheng K;Clore EL;Dai Y;Bass CE;Simon DK
通讯作者：
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