Akt regulates L-type Ca2+ channel activity by modulating Cavalpha1 protein stability.
Akt regulates L-type Ca2+ channel activity by modulating Cavalpha1 protein stability.
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AKT通过调节Cavalpha1蛋白稳定性来调节L型Ca2+通道活性。
DOI：
10.1083/jcb.200805063
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发表时间：
2009-03-23
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Condorelli G
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Catalucci D;Zhang DH;DeSantiago J;Aimond F;Barbara G;Chemin J;Bonci D;Picht E;Rusconi F;Dalton ND;Peterson KL;Richard S;Bers DM;Brown JH;Condorelli G
胰岛素 IGF-1–PI3K–Akt 信号通路被认为可以通过蛋白激酶 Akt 的作用改善心脏正性肌力并增加 Ca2+ 处理。然而，潜在的分子机制仍然很大程度上未知。在这项研究中，我们为 Akt 控制 L 型 Ca2+ 通道 (LTCC) 蛋白密度的意外调节功能提供了证据。成孔通道亚基 Cavα1 含有高度保守的 PEST 序列（蛋白质快速降解的信号），这些 PEST 序列的框内删除会导致 Cavα1 蛋白质水平增加。我们的研究结果表明，Cavβ2（Cavα1 的 LTCC 分子伴侣）的 Akt 依赖性磷酸化通过阻止 Cavα1 PEST 序列识别来拮抗 Cavα1 蛋白降解，导致 LTCC 密度增加并随之调节 Ca2+ 通道功能。 Akt 调节 LTCC 稳定性的这种新机制可以深刻影响心肌细胞 Ca2+ 进入、Ca2+ 处理和收缩性。
The insulin IGF-1–PI3K–Akt signaling pathway has been suggested to improve cardiac inotropism and increase Ca2+ handling through the effects of the protein kinase Akt. However, the underlying molecular mechanisms remain largely unknown. In this study, we provide evidence for an unanticipated regulatory function of Akt controlling L-type Ca2+ channel (LTCC) protein density. The pore-forming channel subunit Cavα1 contains highly conserved PEST sequences (signals for rapid protein degradation), and in-frame deletion of these PEST sequences results in increased Cavα1 protein levels. Our findings show that Akt-dependent phosphorylation of Cavβ2, the LTCC chaperone for Cavα1, antagonizes Cavα1 protein degradation by preventing Cavα1 PEST sequence recognition, leading to increased LTCC density and the consequent modulation of Ca2+ channel function. This novel mechanism by which Akt modulates LTCC stability could profoundly influence cardiac myocyte Ca2+ entry, Ca2+ handling, and contractility.
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