Structure Based Design of a Grp94-Selective Inhibitor: Exploiting a Key Residue in Grp94 To Optimize Paralog-Selective Binding.
Structure Based Design of a Grp94-Selective Inhibitor: Exploiting a Key Residue in Grp94 To Optimize Paralog-Selective Binding.
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DOI：
10.1021/acs.jmedchem.7b01608
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发表时间：
2018-04-12
影响因子：
7.3
通讯作者：
Gewirth DT
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Que NLS;Crowley VM;Duerfeldt AS;Zhao J;Kent CN;Blagg BSJ;Gewirth DT
Grp94 和 Hsp90（ER 和细胞质 hsp90 旁系同源物）共享一个保守的 ATP 结合袋，已成为治疗的靶点。旁系同源选择性抑制剂可能会产生副作用更少的药物。在这里，我们分析了 1 (BnIm)（一种苄基咪唑间苯二酚抑制剂）的结合模式。 1 与 Hsp90 和 Grp94 结合的结构揭示了 Grp94 的巨大构象变化，但暴露位点 2 的 Hsp90 没有，位点 2 是一个与中央 ATP 空腔相邻的结合袋，通常被堵塞。 Grp94:1 结构揭示了插入暴露位点 2 的间苯二酚支架的翻转姿势。我们利用这种翻转的结合姿势开发了 1 的 Grp94 选择性衍生物。我们的结构分析表明，配体将其苄基咪唑取代基插入位点 1（ATP 结合腔的不同侧袋）的能力是暴露 Grp94 中位点 2 的关键。
Grp94 and Hsp90, the ER and cytoplasmic hsp90 paralogs, share a conserved ATP-binding pocket that has been targeted for therapeutics. Paralog-selective inhibitors may lead to drugs with fewer side effects. Here, we analyzed 1 (BnIm), a benzyl imidazole resorcinylic inhibitor, for its mode of binding. The structures of 1 bound to Hsp90 and Grp94 reveal large conformational changes in Grp94, but not Hsp90 that expose Site 2, a binding pocket adjacent to the central ATP cavity that is ordinarily blocked. The Grp94:1 structure reveals a flipped pose of the resorcinylic scaffold that inserts into the exposed Site 2. We exploited this flipped binding pose to develop a Grp94-selective derivative of 1. Our structural analysis shows that the ability of the ligand to insert its benzyl imidazole substituent into Site 1, a different side pocket off the ATP binding cavity, is the key to exposing Site 2 in Grp94.
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DOI：
10.1002/chem.201703398
发表时间：
2017-11-07
期刊：
Chemistry (Weinheim an der Bergstrasse, Germany)
影响因子：
--
作者：
Crowley VM;Huard DJE;Lieberman RL;Blagg BSJ
通讯作者：
Blagg BSJ
影响因子：
2.7
作者：
Ernst, Justin T.;Liu, Michael;Stamos, Dean
通讯作者：
Stamos, Dean
影响因子：
2.7
作者：
Kreusch, A;Han, SL;Gu, XJ
通讯作者：
Gu, XJ
影响因子：
6.1
作者：
Afonine PV;Grosse-Kunstleve RW;Chen VB;Headd JJ;Moriarty NW;Richardson JS;Richardson DC;Urzhumtsev A;Zwart PH;Adams PD
通讯作者：
Adams PD
DOI：
10.1107/s0907444909052925
发表时间：
2010-02
期刊：
Acta crystallographica. Section D, Biological crystallography
影响因子：
--
作者：
Adams PD;Afonine PV;Bunkóczi G;Chen VB;Davis IW;Echols N;Headd JJ;Hung LW;Kapral GJ;Grosse-Kunstleve RW;McCoy AJ;Moriarty NW;Oeffner R;Read RJ;Richardson DC;Richardson JS;Terwilliger TC;Zwart PH
通讯作者：
Zwart PH