Second Generation Grp94-Selective Inhibitors Provide Opportunities for the Inhibition of Metastatic Cancer.
Second Generation Grp94-Selective Inhibitors Provide Opportunities for the Inhibition of Metastatic Cancer.
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DOI：
10.1002/chem.201703398
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发表时间：
2017-11-07
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Blagg BSJ
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Crowley VM;Huard DJE;Lieberman RL;Blagg BSJ
葡萄糖调节蛋白 94 (Grp94) 是 90 kDa 热休克蛋白家族 (Hsp90) 的 ER 驻留亚型，代表了治疗许多疾病的有前景的治疗靶点。通过顺式酰胺替换对顺式酰胺生物等排体进行修饰以改变间苯二酚环和苄基侧链之间的角度，产生具有改善的 Grp94 亲和力和选择性的化合物。结构-活性关系研究导致了 30 的发现，它对 Grp94 表现出 540 nM 的亲和力和 73 倍的选择性。 Grp94 负责与细胞信号传导和运动相关的蛋白质的成熟和运输，包括精选的整合素。 Grp94 选择性抑制剂 30 对多种侵袭性和转移性癌症表现出有效的抗迁移作用。就停在那里！对第一代 Grp94 选择性抑制剂的顺式酰胺生物电子等排体咪唑进行修饰，以开发更有效和选择性的 Grp94 抑制剂。间苯二酚部分和 BnIm 的苄基侧链之间的角度减小导致 30 表现出改善的 Grp94 亲和力和选择性。 KUNG65 对侵袭性和转移性癌症表现出纳摩尔级的抗迁移活性。
Glucose regulated protein 94 (Grp94) is the ER resident isoform of the 90 kDa heat shock protein family (Hsp90) and represents a promising therapeutic target for the treatment of many diseases. Modification of the cis-amide bioisostere to alter the angle between the resorcinol ring and the benzyl side chain via cis-amide replacements produced compounds with improved Grp94 affinity and selectivity. Structure-activity relationship studies led to the discovery of 30, which exhibits 540 nM affinity and 73-fold selectivity towards Grp94. Grp94 is responsible for the maturation and trafficking of proteins associated with cell signaling and motility, including select integrins. The Grp94-selective inhibitor 30 was shown to exhibit potent anti-migratory effects against multiple aggressive and metastatic cancers. Stop right there! Modifications to the cis-amide bioisostere imidazole of the first generation Grp94-selective inhibitors were pursued to develop more potent and selective Grp94 inhibitors. Reduction of the angle between the resorcinol moiety and the benzyl side chain of BnIm led to 30 which exhibited improved Grp94 affinity and selectivity. KUNG65 exhibited nanomolar anti-migratory activity against aggressive and metastatic cancers.
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DOI：
10.1016/j.bbamcr.2011.10.013
发表时间：
2012-03
期刊：
Biochimica et biophysica acta
影响因子：
--
作者：
Marzec M;Eletto D;Argon Y
通讯作者：
Argon Y
影响因子：
2.8
作者：
Li, Hong Ji;Wang, Lei
通讯作者：
Wang, Lei
影响因子：
2.7
作者：
Ernst, Justin T.;Liu, Michael;Stamos, Dean
通讯作者：
Stamos, Dean
影响因子：
2.8
作者：
Guo, Linlang;Zhang, Fan;Liu, Tengfei
通讯作者：
Liu, Tengfei
影响因子：
13.3
作者：
Khandelwal A;Crowley VM;Blagg BSJ
通讯作者：
Blagg BSJ