Investigation into the Mechanism of Action of the Tuberculosis Drug Candidate SQ109 and Its Metabolites and Analogues in Mycobacteria.
Investigation into the Mechanism of Action of the Tuberculosis Drug Candidate SQ109 and Its Metabolites and Analogues in Mycobacteria.
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DOI：
10.1021/acs.jmedchem.3c00398
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发表时间：
2023-06-08
影响因子：
7.3
通讯作者：
Oldfield, Eric
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Malwal, Satish R. R.;Mazurek, Ben;Ko, Jihee;Xie, Pujun;Barnes, Chikako;Varvitsiotis, Christine;Zimmerman, Matthew D. D.;Olatunji, Samir;Lee, Jaeyong;Xie, Min;Sarathy, Jansy;Caffrey, Martin;Strynadka, Natalie C. J.;Dartois, Veronique;Dick, Thomas;Lee, Bom Nae Rin;Russell, David G. G.;Oldfield, Eric
我们测试了一系列 SQ109 类似物对结核分枝杆菌和耻垢分枝杆菌的作用，并确定了它们的解偶联活性。然后，我们利用“救援”实验研究了参与醌和细胞壁生物合成的潜在蛋白质靶点。甲基萘醌对 SQ109 的生长抑制作用不大，但添加十一异戊烯基磷酸盐 (Up)（分枝杆菌十异戊二烯基 (C50) 二磷酸盐的同系物）后，SQ109 及其类似物的 IC50 大幅增加（高达 20 倍）。十一碳二烯基二磷酸磷酸酶（分枝杆菌磷酸酶的直系同源物）的抑制与细胞生长抑制相关，我们发现通过使用解偶联剂和Up-rescue结果可以很好地预测耻垢分枝杆菌细胞生长抑制。我们还研究了 SQ109 是否在结核分枝杆菌内代谢，只发现了一种代谢物，之前显示该代谢物无活性。这些结果引起了普遍关注，因为它们有助于解释 SQ109 在分枝杆菌中的作用机制。
We tested a series of SQ109 analogs against Mycobacterium tuberculosis and M. smegmatis, in addition to determining their uncoupling activity. We then investigated potential protein targets, involved in quinone and cell wall biosynthesis, using “rescue” experiments. There was little effect of menaquinone on growth inhibition by SQ109, but there were large increases in the IC50 of SQ109 and its analogs (up to 20x) on addition of undecaprenyl phosphate (Up), a homolog of the mycobacterial decaprenyl (C50) diphosphate. Inhibition of an undecaprenyl diphosphate phosphatase, an ortholog of the mycobacterial phosphatase, correlated with cell growth inhibition and we found that M. smegmatis cell growth inhibition could be well predicted by using uncoupler and Up-rescue results. We also investigated whether SQ109 was metabolized inside Mycobacterium tuberculosis, finding only a single metabolite, previously shown to be inactive. The results are of general interest since they help explain the mechanism of SQ109 in mycobacteria.
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影响因子：
5.2
作者：
Protopopova, M;Hanrahan, C;Nacy, CA
通讯作者：
Nacy, CA
影响因子：
2
作者：
Gil, Zain;Martinez-Sotillo, Nathalia;Benaim, Gustavo
通讯作者：
Benaim, Gustavo
DOI：
10.1073/pnas.2108244118
发表时间：
2021-11-23
影响因子：
11.1
作者：
Reithuber E;Wixe T;Ludwig KC;Müller A;Uvell H;Grein F;Lindgren AEG;Muschiol S;Nannapaneni P;Eriksson A;Schneider T;Normark S;Henriques-Normark B;Almqvist F;Mellroth P
通讯作者：
Mellroth P
DOI：
10.1016/j.bbamem.2021.183793
发表时间：
2022-02-01
期刊：
Biochimica et biophysica acta. Biomembranes
影响因子：
--
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
8.4
作者：
Migliori, Giovanni Battista;Tiberi, Simon;Sotgiu, Giovanni
通讯作者：
Sotgiu, Giovanni