Identification of autoantigens recognized by the 2F5 and 4E10 broadly neutralizing HIV-1 antibodies.
Identification of autoantigens recognized by the 2F5 and 4E10 broadly neutralizing HIV-1 antibodies.
复制标题
DOI：
10.1084/jem.20121977
复制
发表时间：
2013-02-11
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Kelsoe G
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Yang G;Holl TM;Liu Y;Li Y;Lu X;Nicely NI;Kepler TB;Alam SM;Liao HX;Cain DW;Spicer L;VandeBerg JL;Haynes BF;Kelsoe G
对自身抗原的免疫耐受损害对HIV-1的体液应答。许多中和HIV-1多个进化枝的人单克隆抗体是多反应性的，并与哺乳动物自身抗原强烈结合。实际上，人体中HIV-1 gp 41的2F 5和4 E10表位的中和抗体的产生可能受到免疫耐受的抑制，因为表达2F 5的VH和VL区的小鼠具有中枢耐受特征的B细胞发育的阻断。这种发育阻断意味着存在由HIV-1 gp 41的膜近端外部区域模拟的耐受性自身抗原。我们确定人犬尿氨酸酶（KYNU）和剪接因子3b亚基3（SF 3B 3）作为主要的保守，脊椎动物自身抗原识别的2F 5和4 E10抗体，分别。2F 5结合KYNU的H4结构域，其含有完整的2F 5线性表位（ELDKWA）。4 E10识别强烈依赖于疏水相互作用的SF 3B 3的表位。负鼠携带一种罕见的KYNU H4结构域，可以消除2F 5结合，但保留SF 3B 3 4 E10表位。用HIV-1 gp 140免疫负鼠，诱导血清抗体对2F 5 ELDKWA表位的特异性滴度，但对4 E10决定簇的滴度很少或没有。脊椎动物和HIV-1共有的结构基序的鉴定提供了直接证据，表明免疫耐受可以削弱对HIV-1的体液反应。
Immunological tolerance to self-antigen impairs humoral responses to HIV-1. Many human monoclonal antibodies that neutralize multiple clades of HIV-1 are polyreactive and bind avidly to mammalian autoantigens. Indeed, the generation of neutralizing antibodies to the 2F5 and 4E10 epitopes of HIV-1 gp41 in man may be proscribed by immune tolerance because mice expressing the VH and VL regions of 2F5 have a block in B cell development that is characteristic of central tolerance. This developmental blockade implies the presence of tolerizing autoantigens that are mimicked by the membrane-proximal external region of HIV-1 gp41. We identify human kynureninase (KYNU) and splicing factor 3b subunit 3 (SF3B3) as the primary conserved, vertebrate self-antigens recognized by the 2F5 and 4E10 antibodies, respectively. 2F5 binds the H4 domain of KYNU which contains the complete 2F5 linear epitope (ELDKWA). 4E10 recognizes an epitope of SF3B3 that is strongly dependent on hydrophobic interactions. Opossums carry a rare KYNU H4 domain that abolishes 2F5 binding, but they retain the SF3B3 4E10 epitope. Immunization of opossums with HIV-1 gp140 induced extraordinary titers of serum antibody to the 2F5 ELDKWA epitope but little or nothing to the 4E10 determinant. Identification of structural motifs shared by vertebrates and HIV-1 provides direct evidence that immunological tolerance can impair humoral responses to HIV-1.
登录
查看更多内容
影响因子：
3.7
作者：
Guenaga J;Dosenovic P;Ofek G;Baker D;Schief WR;Kwong PD;Karlsson Hedestam GB;Wyatt RT
通讯作者：
Wyatt RT
影响因子：
56.9
作者：
Haynes, BF;Fleming, J;Alam, SM
通讯作者：
Alam, SM
影响因子：
46.9
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
64.5
作者：
HARTLEY, SB;COOKE, MP;GOODNOW, CC
通讯作者：
GOODNOW, CC
影响因子：
5.5
作者：
Coëffier, E;Clément, JM;Leclerc, C
通讯作者：
Leclerc, C