Paramagnetic NMR in drug discovery
Paramagnetic NMR in drug discovery
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药物发现中的顺磁核磁共振
DOI：
10.1007/s10858-020-00322-0
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发表时间：
2020
影响因子：
2.7
通讯作者：
Sattler
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Softley;Bostock;Popowicz;Sattler
顺磁分子中未配对电子的存在会在核磁共振谱中产生显著的影响，这可以被用来提供对标准结构计算方案中使用的约束的补充。核磁共振已经在药物发现中占据了中心地位，因为它用于片段筛选、结构生物学和验证配体-靶相互作用。顺磁性限制提供了独特的机会，例如，为更灵敏的筛选提供了识别结合较弱的片段的机会。然而，顺磁核磁共振在药物发现中的一个关键应用是在结晶学证明难以解决的情况下提供新的结构限制。在药物发现计划的早期阶段，这一点尤其重要，因为在药物发现计划的早期阶段，很难获得弱结合片段的晶体结构，可能会出现结晶人工制品，但关于配体姿势的结构信息对指导药物化学至关重要。大量的应用表明了顺磁约束在过滤计算对接姿势和生成交互模型方面的价值。顺磁驰豫增强(PRES)产生与距离相关的效应，而伪接触位移(PCS)约束提供距离和角度信息。在这里，我们回顾了引入顺磁中心的策略，并讨论了说明顺磁约束在药物发现中的作用的例子。结合标准方法，如化学位移微扰和NOE导出的距离信息，顺磁核磁共振为许多具有挑战性的药物发现计划提供了宝贵的信息来源。
The presence of an unpaired electron in paramagnetic molecules generates significant effects in NMR spectra, which can be exploited to provide restraints complementary to those used in standard structure-calculation protocols. NMR already occupies a central position in drug discovery for its use in fragment screening, structural biology and validation of ligand–target interactions. Paramagnetic restraints provide unique opportunities, for example, for more sensitive screening to identify weaker-binding fragments. A key application of paramagnetic NMR in drug discovery, however, is to provide new structural restraints in cases where crystallography proves intractable. This is particularly important at early stages in drug-discovery programs where crystal structures of weakly-binding fragments are difficult to obtain and crystallization artefacts are probable, but structural information about ligand poses is crucial to guide medicinal chemistry. Numerous applications show the value of paramagnetic restraints to filter computational docking poses and to generate interaction models. Paramagnetic relaxation enhancements (PREs) generate a distance-dependent effect, while pseudo-contact shift (PCS) restraints provide both distance and angular information. Here, we review strategies for introducing paramagnetic centers and discuss examples that illustrate the utility of paramagnetic restraints in drug discovery. Combined with standard approaches, such as chemical shift perturbation and NOE-derived distance information, paramagnetic NMR promises a valuable source of information for many challenging drug-discovery programs.
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影响因子：
1.7
作者：
A. J. Vega;D. Fiat
通讯作者：
D. Fiat
影响因子：
15
作者：
Barthelmes, Katja;Reynolds, Anne M.;Peisach, Ezra;Jonker, Hendrik R. A.;DeNunzio, Nicholas J.;Allen, Karen N.;Imperiali, Barbara;Schwalbe, Harald
通讯作者：
Schwalbe, Harald
影响因子：
2.9
作者：
Kroncke, Brett M.;Horanyi, Peter S.;Columbus, Linda
通讯作者：
Columbus, Linda
使用 Xplor-NIH 进行 NMR 分子结构测定
DOI：
10.1002/chin.200644278
发表时间：
2006
期刊：
ChemInform
影响因子：
--
作者：
C. Schwieters;J. Kuszewski;G. Clore
通讯作者：
G. Clore
影响因子：
5.6
作者：
Schmitz, Christophe;Vernon, Robert;Otting, Gottfried;Baker, David;Huber, Thomas
通讯作者：
Huber, Thomas