Characterization of a Mouse Model of Börjeson-Forssman-Lehmann Syndrome.
Characterization of a Mouse Model of Börjeson-Forssman-Lehmann Syndrome.
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DOI：
10.1016/j.celrep.2018.10.043
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发表时间：
2018-11-06
期刊：
影响因子：
8.8
通讯作者：
Bonni A
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Cheng C;Deng PY;Ikeuchi Y;Yuede C;Li D;Rensing N;Huang J;Baldridge D;Maloney SE;Dougherty JD;Constantino J;Jahani-Asl A;Wong M;Wozniak DF;Wang T;Klyachko VA;Bonni A
转录调节因子PHF 6的突变导致X连锁智力残疾障碍Börjeson-Forssman-Lehmann综合征（BFLS），但BFLS的发病机制仍然知之甚少。在这里，我们报告了使用CRISPR-Cas9方法生成的BFLS小鼠模型，其中PHF 6的PHD结构域内的半胱氨酸99被苯丙氨酸（C99 F）取代。携带患者特异性C99 F突变的小鼠表现出认知功能、情感和社会行为的缺陷，以及癫痫发作阈值的降低。电生理研究表明，PHF 6 C99 F小鼠内嗅皮层星状神经元的内在兴奋性增加。C99 F基因敲入小鼠和PHF 6基因敲除小鼠大脑皮质的转录组学分析表明，PHF 6促进神经基因的表达，抑制突触基因。PHF 6调节的基因也在认知神经发育障碍中失调的基因标签和模块中过度表达。我们的研究结果推进了我们对BFLS发病机制的理解。Cheng等人建立了一种含有PHF 6患者特异性突变的Börjeson-Forssman-Lehmann综合征小鼠模型。PHF 6基因敲入小鼠表现出认知障碍、神经元过度兴奋和癫痫易感性。PHF 6促进皮质中的神经原性和抑制性突触基因。这项研究促进了对BFLS细胞和分子基础的理解。
Mutations of the transcriptional regulator PHF6 cause the X-linked intellectual disability disorder Börjeson-Forssman-Lehmann syndrome (BFLS), but the pathogenesis of BFLS remains poorly understood. Here, we report a mouse model of BFLS, generated using a CRISPR-Cas9 approach, in which cysteine 99 within the PHD domain of PHF6 is replaced with phenylalanine (C99F). Mice harboring the patient-specific C99F mutation display deficits in cognitive functions, emotionality, and social behavior, as well as reduced threshold to seizures. Electrophysiological studies reveal that the intrinsic excitability of entorhinal cortical stellate neurons is increased in PHF6 C99F mice. Transcriptomic analysis of the cerebral cortex in C99F knockin mice and PHF6 knockout mice show that PHF6 promotes the expression of neurogenic genes and represses synaptic genes. PHF6-regulated genes are also overrepresented in gene signatures and modules that are deregulated in neurodevelopmental disorders of cognition. Our findings advance our understanding of the mechanisms underlying BFLS pathogenesis. Cheng et al. generated a mouse model of Börjeson-Forssman-Lehmann syndrome containing a patient-specific mutation of PHF6. PHF6 knockin mice display cognitive impairments, neuronal hyperexcitability, and seizure susceptibility. PHF6 promotes neurogenic and repressed synaptic genes in the cortex. This study advances understanding of the cellular and molecular underpinnings of BFLS.
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影响因子：
3.5
作者：
Todd MA;Ivanochko D;Picketts DJ
通讯作者：
Picketts DJ
影响因子：
6.1
作者：
Wozniak, David F.;Xiao, Maolei;Ornitz, David M.
通讯作者：
Ornitz, David M.
影响因子：
3.6
作者：
Deng, Pan-Yue;Poudel, Kanta S.;Lei, Saobo
通讯作者：
Lei, Saobo
影响因子：
3.5
作者：
Brown, Jacquelyn A.;Emnett, Ryan J.;Gutmann, David H.
通讯作者：
Gutmann, David H.
DOI：
10.1038/mtna.2014.64
发表时间：
2014-12-02
期刊：
Molecular therapy. Nucleic acids
影响因子：
--
作者：
通讯作者：
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