HAUSP deubiquitinates and stabilizes N-Myc in neuroblastoma.
HAUSP deubiquitinates and stabilizes N-Myc in neuroblastoma.
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DOI：
10.1038/nm.4180
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发表时间：
2016-10
期刊：
影响因子：
82.9
通讯作者：
Gu, Wei
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Tavana, Omid;Li, Dawei;Dai, Chao;Lopez, Gonzalo;Banerjee, Debarshi;Kon, Ning;Chen, Chao;Califano, Andrea;Yamashiro, Darrell J.;Sun, Hongbin;Gu, Wei
MYCN原癌基因在许多晚期人类肿瘤如神经母细胞瘤中扩增。与Myc家族其他成员一样，N-Myc是一种转录因子，其稳定性和活性受到泛素化依赖性蛋白酶体降解的严格控制。尽管许多研究表明N-Myc是神经母细胞瘤肿瘤发生的驱动因素，但直接抑制人类肿瘤中N-Myc活性的疗法有限。在这里，我们已经确定了疱疹病毒相关的泛素特异性蛋白酶（HAUSP或USP 7）作为神经母细胞瘤中N-Myc的调节因子。HAUSP与N-Myc相互作用，并且HAUSP表达诱导N-Myc的去泛素化和随后的稳定化。相反，RNAi介导的神经母细胞瘤癌细胞系中HAUSP的敲除或小鼠脑中Hausp的基因消融使N-Myc不稳定，这导致N-Myc功能的抑制。值得注意的是，HAUSP在预后较差的神经母细胞瘤患者中更丰富，并且HAUSP表达与N-Myc转录活性显著相关。此外，针对HAUSP去泛素化酶活性的小分子抑制剂显著抑制MYCN扩增的人神经母细胞瘤细胞系在异种移植小鼠模型中的生长。总之，我们的研究结果证明了HAUSP在体内调节N-Myc功能中的关键作用，并表明HAUSP抑制是MYCN扩增肿瘤的潜在疗法。
The MYCN protooncogene is amplified in a number of advanced-stage human tumors such as neuroblastomas. Like other members of Myc family proteins, N-Myc is a transcription factor and its stability and activity are tightly controlled by ubiquitination-dependent proteasome degradation. Although numerous studies demonstrate that N-Myc acts as a driver of neuroblastoma tumorigenesis, therapies that directly suppress N-Myc activity in human tumors are limited. Here, we have identified the herpesvirus-associated ubiquitin-specific protease (HAUSP or USP7) as a regulator of N-Myc in neuroblastoma. HAUSP interacts with N-Myc, and HAUSP expression induces deubiquitination and subsequent stabilization of N-Myc. Conversely, RNAi-mediated knockdown of HAUSP in neuroblastoma cancer cell lines, or genetic ablation of Hausp in the mouse brain destabilizes N-Myc, which leads to inhibition of N-Myc function. Notably, HAUSP is more abundant in neuroblastoma patients with poorer prognosis and HAUSP expression significantly correlates with N-Myc transcriptional activity. Furthermore, small molecule inhibitors against HAUSP deubiquitinase activity significantly suppress the growth of MYCN-amplified human neuroblastoma cell lines in xenograft mouse models. Together, our findings demonstrate a crucial role of HAUSP in regulating N-Myc function in vivo and suggest that HAUSP inhibition is a potential therapy for MYCN-amplified tumors.
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