Structural basis for cisplatin DNA damage tolerance by human polymerase η during cancer chemotherapy.
Structural basis for cisplatin DNA damage tolerance by human polymerase η during cancer chemotherapy.
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DOI：
10.1038/nsmb.2295
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发表时间：
2012-05-06
影响因子：
16.8
通讯作者：
Aggarwal, Aneel K.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Ummat, Ajay;Rechkoblit, Olga;Jain, Rinku;Choudhury, Jayati Roy;Johnson, Robert E.;Silverstein, Timothy D.;Buku, Angeliki;Lone, Samer;Prakash, Louise;Prakash, Satya;Aggarwal, Aneel K.
使用顺铂治疗癌症的主要临床问题是肿瘤抗性。DNA聚合酶η（Polη）是一种关键的聚合酶，其允许癌细胞科普化疗期间形成的顺铂-DNA加合物。我们在这里提出了一种人Polη插入dCTP的结构，其与顺铂链内交联（PtGpG）相对。我们发现，人Polη对PtGpG的特异性来自于一个活性位点，该活性位点是开放的，以允许新生PtGpG·dCTP碱基对的沃森-克里克几何构型，并在没有空间位阻的情况下适应病变。通过与PtGpG相互作用的残基Gln 38和Ser 62以及与进入的dCTP相互作用的Arg 61增强特异性。总的来说，该结构为理解人类细胞中的Polη如何耐受顺铂化疗引起的DNA损伤提供了基础，并为癌症治疗中抑制剂的设计提供了框架。
A major clinical problem in the use of cisplatin to treat cancers is tumor resistance. DNA polymerase η (Polη) is a key polymerase that allows cancer cells to cope with cisplatin–DNA adducts formed during chemotherapy. We present here a structure of human Polη inserting dCTP opposite a cisplatin intrastrand cross-link (PtGpG). We show that specificity of human Polη for PtGpG derives from an active site that is open to permit Watson-Crick geometry of the nascent PtGpG•dCTP base pair and to accommodate the lesion without steric hindrance. The specificity is augmented by residues Gln38 and Ser62 that interact with PtGpG, and Arg61 that interacts with incoming dCTP. Collectively, the structure provides a basis for understanding how Polη in human cells can tolerate DNA damage caused by cisplatin chemotherapy and offers a framework for the design of inhibitors in cancer therapy.
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DOI：
10.1107/s0907444904019158
发表时间：
2004-12-01
影响因子：
2.2
作者：
Emsley, P;Cowtan, K
通讯作者：
Cowtan, K
影响因子：
64.8
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
56.9
作者：
Nair, DT;Johnson, RE;Aggarwal, AK
通讯作者：
Aggarwal, AK
影响因子：
14.9
作者：
Davis IW;Leaver-Fay A;Chen VB;Block JN;Kapral GJ;Wang X;Murray LW;Arendall WB 3rd;Snoeyink J;Richardson JS;Richardson DC
通讯作者：
Richardson DC
影响因子：
11.5
作者：
Ceppi, Paolo;Novello, Silvia;Scagliotti, Giorgio
通讯作者：
Scagliotti, Giorgio