PARP1 and CHK1 coordinate PLK1 enzymatic activity during the DNA damage response to promote homologous recombination-mediated repair.
PARP1 and CHK1 coordinate PLK1 enzymatic activity during the DNA damage response to promote homologous recombination-mediated repair.
复制标题
PARP1 和 CHK1 在 DNA 损伤反应过程中协调 PLK1 酶活性，促进同源重组介导的修复。
DOI：
10.1093/nar/gkab584
复制
发表时间：
2021-07-21
影响因子：
14.9
通讯作者：
Xu X
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Peng B;Shi R;Bian J;Li Y;Wang P;Wang H;Liao J;Zhu WG;Xu X
Polo样激酶1（PLK 1）是一种调节细胞周期进程的主激酶。它的酶活性是如何响应DNA损伤而调节的还不完全清楚。我们表明，PLK 1是丰富的双链断裂（DSBs）在几秒钟内的紫外激光照射的PARP-1依赖的方式，然后分散在10分钟内的PARG依赖的方式。聚（ADP-）核糖（PAR）链在体外直接与PLK 1结合并抑制其酶活性。CHK 1介导的PLK 1在S137处的磷酸化阻止其与PAR的结合和向DSB的募集，但确保PLK 1在T210处的磷酸化和其在S14处对RAD 51的酶活性。随后在S14处的磷酸化事件引发RAD 51在T309处进行CHK 1介导的磷酸化，这对于RAD 51的完全活化是必需的。该CHK 1-PLK 1-RAD 51轴最终促进同源重组（HR）介导的修复，并确保染色体稳定性和细胞放射敏感性。这些发现为使用PARG和CHK 1抑制剂的联合癌症治疗提供了生物学见解。
Polo-like kinase 1 (PLK1) is a master kinase that regulates cell cycle progression. How its enzymatic activity is regulated in response to DNA damage is not fully understood. We show that PLK1 is enriched at double strand breaks (DSBs) within seconds of UV laser irradiation in a PARP-1-dependent manner and then disperses within 10 min in a PARG-dependent manner. Poly(ADP-)ribose (PAR) chains directly bind to PLK1 in vitro and inhibit its enzymatic activity. CHK1-mediated PLK1 phosphorylation at S137 prevents its binding to PAR and recruitment to DSBs but ensures PLK1 phosphorylation at T210 and its enzymatic activity toward RAD51 at S14. This subsequent phosphorylation event at S14 primes RAD51 for CHK1-mediated phosphorylation at T309, which is essential for full RAD51 activation. This CHK1–PLK1–RAD51 axis ultimately promotes homologous recombination (HR)-mediated repair and ensures chromosome stability and cellular radiosensitivity. These findings provide biological insight for combined cancer therapy using inhibitors of PARG and CHK1.
登录
查看更多内容
影响因子：
8
作者：
Krystyniak, A;Garcia-Echeverria, C;Ferrari, S
通讯作者：
Ferrari, S
影响因子：
--
作者：
Aguilar-Quesada R;Muñoz-Gámez JA;Martín-Oliva D;Peralta A;Valenzuela MT;Matínez-Romero R;Quiles-Pérez R;Menissier-de Murcia J;de Murcia G;Ruiz de Almodóvar M;Oliver FJ
通讯作者：
Oliver FJ
DOI：
10.1083/jcb.201401146
发表时间：
2014-09-29
期刊：
The Journal of cell biology
影响因子：
--
作者：
Barton O;Naumann SC;Diemer-Biehs R;Künzel J;Steinlage M;Conrad S;Makharashvili N;Wang J;Feng L;Lopez BS;Paull TT;Chen J;Jeggo PA;Löbrich M
通讯作者：
Löbrich M
影响因子：
4.3
作者：
Fathers, Catherine;Drayton, Ross M.;Bryant, Helen E.
通讯作者：
Bryant, Helen E.
影响因子：
3.5
作者：
Hutchins, JRA;Hughes, M;Clarke, PR
通讯作者：
Clarke, PR