Evaluating inositol phospholipid interactions with inward rectifier potassium channels and characterising their role in disease.
Evaluating inositol phospholipid interactions with inward rectifier potassium channels and characterising their role in disease.
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评估肌醇磷脂与内向整流钾通道的相互作用，并表征其在疾病中的作用。
DOI：
10.1038/s42004-020-00391-0
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发表时间：
2020-10-30
影响因子：
5.9
通讯作者：
Stansfeld, Phillip J.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Pipatpolkai, Tanadet;Corey, Robin A.;Proks, Peter;Ashcroft, Frances M.;Stansfeld, Phillip J.
膜蛋白经常被特定的蛋白质-脂质相互作用所调节。磷酸肌苷（PI）对人体内向整流钾（hKir）通道的激活已经得到了很好的表征。在这里，我们应用粗粒度分子动力学自由能摄动（CG-FEP）协议来捕获PI脂质与hKir通道结合的能量学。通过使用单步或多步方法，我们建立了PIP2与hKir通道结合的一致值，相对于散装磷脂酰胆碱磷脂的结合。此外，通过干扰hKir6.2的氨基酸侧链，我们发现新生儿糖尿病突变E179K增加了PIP2的亲和力，而先天性高胰岛素血症突变K67N导致亲和力降低。我们与E179K表现出新霉素敏感性降低的电生理数据很好地吻合，这意味着PIP2与E179K通道结合更紧密。这说明了CG-FEP在比较脂质种类之间亲和性和注释氨基酸残基方面的应用。蛋白-脂质相互作用可介导膜蛋白的功能。在这里，粗粒度的分子动力学自由能扰动模拟得出了磷酸肌苷脂与hKir通道和突变体的结合自由能，与电生理测量结果一致。
Membrane proteins are frequently modulated by specific protein-lipid interactions. The activation of human inward rectifying potassium (hKir) channels by phosphoinositides (PI) has been well characterised. Here, we apply a coarse-grained molecular dynamics free-energy perturbation (CG-FEP) protocol to capture the energetics of binding of PI lipids to hKir channels. By using either a single- or multi-step approach, we establish a consistent value for the binding of PIP2 to hKir channels, relative to the binding of the bulk phosphatidylcholine phospholipid. Furthermore, by perturbing amino acid side chains on hKir6.2, we show that the neonatal diabetes mutation E179K increases PIP2 affinity, while the congenital hyperinsulinism mutation K67N results in a reduced affinity. We show good agreement with electrophysiological data where E179K exhibits a reduction in neomycin sensitivity, implying that PIP2 binds more tightly E179K channels. This illustrates the application of CG-FEP to compare affinities between lipid species, and for annotating amino acid residues. Protein-lipid interactions can mediate the function of membrane proteins. Here coarse-grained molecular dynamics free energy perturbation simulations yield binding free energies for phosphoinositide lipids to hKir channels and mutants, in agreement with electrophysiological measurements.
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影响因子：
64.8
作者：
Hansen, Scott B.;Tao, Xiao;MacKinnon, Roderick
通讯作者：
MacKinnon, Roderick
影响因子：
3.5
作者：
Klimovich, Pavel V.;Shirts, Michael R.;Mobley, David L.
通讯作者：
Mobley, David L.
DOI：
10.1016/j.bbamem.2016.02.037
发表时间：
2016-10
期刊：
Biochimica et biophysica acta
影响因子：
--
作者：
Hedger G;Sansom MSP
通讯作者：
Sansom MSP
影响因子：
56.9
作者：
Baukrowitz, T;Schulte, U;Fakler, B
通讯作者：
Fakler, B
影响因子：
5.8
作者：
Huopio, H;Jääskeläinen, J;Otonkoski, T
通讯作者：
Otonkoski, T