Selective Halogenation of Pyridines Using Designed Phosphine Reagents.
Selective Halogenation of Pyridines Using Designed Phosphine Reagents.
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DOI：
10.1021/jacs.0c04674
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发表时间：
2020-06-24
影响因子：
15
通讯作者：
McNally A
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Levy JN;Alegre-Requena JV;Liu R;Paton RS;McNally A
卤代吡啶是合成药物、农用化学品和金属络合物配体的关键构件，但缺乏选择性卤化吡啶C-H前体的策略。我们设计了一组杂环膦，它们以鏻盐的形式安装在吡啶的4-位上，然后用卤化物亲核试剂取代。广泛的未活化的吡啶可以被卤化，并且该方法对于复杂药物的后期卤化是可行的。计算研究表明，C-卤素键的形成发生通过SNAr途径，和膦消除是速率决定步骤。C-P键断裂过程中的空间相互作用解释了2-和3-取代吡啶之间反应性的差异。
Halopyridines are key building blocks for synthesizing pharmaceuticals, agrochemicals, and ligands for metal complexes, but strategies to selectively halogenate pyridine C–H precursors are lacking. We designed a set of heterocyclic phosphines that are installed at the 4-position of pyridines as phosphonium salts and then displaced with halide nucleophiles. A broad range of unactivated pyridines can be halogenated, and the method is viable for late-stage halogenation of complex pharmaceuticals. Computational studies indicate that C–halogen bond formation occurs via an SNAr pathway, and phosphine elimination is the rate-determining step. Steric interactions during C–P bond cleavage account for differences in reactivity between 2- and 3-substituted pyridines.
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