TUBB4B variants specifically impact ciliary function, causing a ciliopathic spectrum
TUBB4B variants specifically impact ciliary function, causing a ciliopathic spectrum
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TUBB4B 变异特别影响纤毛功能，导致纤毛病谱
DOI：
10.1101/2022.10.19.22280748
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发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Mechaussier S
中科院分区：
文献类型：
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作者：
Mechaussier S
纤毛是在大多数哺乳动物细胞表面发现的基于微管的小结构，具有关键的感觉和运动功能。原发性纤毛运动障碍（PCD）是一种由纤毛运动缺陷引起的纤毛病。PCD的遗传基础只被部分了解。在对11名PCD患者的队列研究中，我们发现β -微管蛋白同型的突变导致三种不同类型的纤毛病。在小鼠体内的研究表明，tubb4b在纤毛、多纤毛细胞的中心粒和轴突中起着特殊的作用。通过研究特定TUBB4B变异对细胞和小鼠的影响，我们进一步证明，不同的TUBB4B突变对微管动力学和纤毛形成的影响不同，并以显性负向方式影响。最后，结构-功能研究表明，不同的TUBB4B突变会破坏不同的微管蛋白界面。重要的是，这些分子差异与疾病特征相关。我们发现微管蛋白异二聚体损伤的TUBB4B变异是非综合征性PCD的基础，而综合征性PCD亚型中的其他肾脏和感觉神经纤毛病特征来自微管管腔界面损伤的TUBB4B变异。这些发现表明，特定的微管蛋白同型具有独特的和非冗余的亚细胞功能，并表明人类微管蛋白病变可能是纤毛综合征的驱动因素。
Cilia are small microtubule-based structures found on the surface of most mammalian cells, which have key sensory and sometimes motile functions. Primary ciliary dyskinesia (PCD) is a type of ciliopathy caused by defects in motile cilia. The genetic basis of PCD is only partially understood. Studying a cohort of 11 human patients with PCD, we find thatde novomutations inTUBB4B, a beta tubulin isotype, cause three distinct classes of ciliopathic disease.In vivostudies in mice show thatTubb4bplays a specific role in cilia, building centrioles and axonemes in multiciliated cells. Examining the effects of specific TUBB4B variants in cells and in mice, we further demonstrate that distinctTUBB4Bmutations differentially affect microtubule dynamics and cilia formation in a dominant negative manner. Finally, structure-function studies reveal that different TUBB4B mutations disrupt distinct tubulin interfaces. Importantly, these molecular differences correlate with disease features. We show that tubulin heterodimer-impairing TUBB4B variants underlie nonsyndromic PCD, whilst additional renal and sensorineural ciliopathic features in a syndromic PCD subtype arise from microtubule lumenal interface-impaired TUBB4B variants. These findings suggest that specific tubulin isotypes have distinct and non-redundant subcellular functions, and demonstrate that human tubulinopathies can be drivers of ciliopathic syndromes.
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影响因子：
9.8
作者：
Wallmeier, Julia;Frank, Diana;Omran, Heymut
通讯作者：
Omran, Heymut
国家儿童医疗中心（美国）
DOI：
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发表时间：
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期刊：
影响因子：
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作者：
通讯作者：
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影响因子：
1.2
作者：
Khan, Muznah;Gasser, Stephan
通讯作者：
Gasser, Stephan
影响因子：
64.5
作者：
Tim Stuart;Andrew Butler;Paul J. Hoffman;Christoph Hafemeister;Efthymia Papalexi;William M. Mauck;
通讯作者：
Tim Stuart;Andrew Butler;Paul J. Hoffman;Christoph Hafemeister;Efthymia Papalexi;William M. Mauck;
DOI：
10.1073/pnas.91.24.11358
发表时间：
1994-11-22
影响因子：
11.1
作者：
PANDA, D;MILLER, HP;WILSON, L
通讯作者：
WILSON, L