Small Molecule-Inducible RNA-Targeting Systems for Temporal Control of RNA Regulation.
Small Molecule-Inducible RNA-Targeting Systems for Temporal Control of RNA Regulation.
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DOI：
10.1021/acscentsci.0c00537
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发表时间：
2020-11-25
影响因子：
18.2
通讯作者：
Dickinson BC
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Rauch S;Jones KA;Dickinson BC
mRNA寿命和功能的所有方面，包括其稳定性、翻译成蛋白质和通过细胞的运输，都通过协调的转录后修饰和与多种RNA效应蛋白的相互作用来严格调节。尽管越来越多的认识到RNA调控作为哺乳动物基因表达控制的关键层，其作为治疗靶点的兴奋性越来越高，但缺乏在其内源性环境中以时间精度研究和控制RNA调控机制的工具。在这里，我们提出了基于我们以前开发的CRISPR/Cas启发的RNA靶向系统（CIRTS）的小分子诱导的RNA靶向效应器。CIRTS生物传感器平台基于向导RNA（gRNA）依赖性RNA结合结构域，其使用沃森-克里克-富兰克林碱基对相互作用与靶转录物相互作用。添加小分子将RNA效应物募集至靶转录物，从而引发对转录物的局部作用。在这项工作中，我们展示了这些CIRTS生物传感器可以以小分子依赖的方式触发靶转录物上的诱导型RNA编辑，降解或翻译。我们进一步表明，CIRTS RNA碱基编辑器生物传感器可以在体内以小分子可控的方式诱导RNA碱基编辑。总的来说，这项工作提供了一套新的工具来探测RNA调控系统的动态和控制基因表达的RNA水平。在这项工作中，我们开发了CIRTS生物传感器，以小分子诱导的方式控制RNA编辑，降解或翻译。
All aspects of mRNA lifetime and function, including its stability, translation into protein, and trafficking through the cell, are tightly regulated through coordinated post-transcriptional modifications and interactions with a multitude of RNA effector proteins. Despite the increasing recognition of RNA regulation as a critical layer of mammalian gene expression control and its increasing excitement as a therapeutic target, tools to study and control RNA regulatory mechanisms with temporal precision in their endogenous environment are lacking. Here, we present small molecule-inducible RNA-targeting effectors based on our previously developed CRISPR/Cas-inspired RNA targeting system (CIRTS). The CIRTS biosensor platform is based on guide RNA (gRNA)-dependent RNA binding domains that interact with a target transcript using Watson–Crick–Franklin base pair interactions. Addition of a small molecule recruits an RNA effector to the target transcript, thereby eliciting a local effect on the transcript. In this work, we showcase that these CIRTS biosensors can trigger inducible RNA editing, degradation, or translation on target transcripts in a small molecule-dependent manner. We further go on to show that the CIRTS RNA base editor biosensor can induce RNA base editing in a small molecule-controllable manner in vivo. Collectively this work provides a new set of tools to probe the dynamics of RNA regulatory systems and control gene expression at the RNA level. In this work, we develop CIRTS biosensors that control RNA editing, degradation, or translation in a small molecule-inducible manner.
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