Erythroid mitochondrial retention triggers myeloid-dependent type I interferon in human SLE.
Erythroid mitochondrial retention triggers myeloid-dependent type I interferon in human SLE.
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DOI：
10.1016/j.cell.2021.07.021
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发表时间：
2021-08-19
期刊：
影响因子：
64.5
通讯作者：
Pascual V
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Caielli S;Cardenas J;de Jesus AA;Baisch J;Walters L;Blanck JP;Balasubramanian P;Stagnar C;Ohouo M;Hong S;Nassi L;Stewart K;Fuller J;Gu J;Banchereau JF;Wright T;Goldbach-Mansky R;Pascual V
新出现的证据支持线粒体功能障碍有助于系统性红斑狼疮（SLE）的发病机制。在这里，我们表明，程序性线粒体去除，哺乳动物红细胞生成的标志，是有缺陷的SLE。具体而言，我们证明，在人类红系细胞成熟过程中，缺氧诱导因子（HIF）介导的代谢开关负责激活泛素化蛋白酶体系统（UPS），这是线粒体自噬去除的先决条件。该途径中的缺陷导致SLE患者中携带线粒体的红细胞（RBC）（Mito+ RBC）的积累，并且与疾病活动相关。抗体介导的Mito+ RBC的内化通过巨噬细胞（M β）中cGAS的活化诱导I型干扰素（IFN）产生。因此，携带Mito+ RBC和调理抗体的SLE患者显示出最高水平的血液干扰素刺激基因（ISG）特征，这是SLE的显著特征。一个亚组的SLE患者未能参与HIF调节的代谢和蛋白酶体途径，导致含α的红细胞的积累。这些细胞在被巨噬细胞吞噬时激活cGAS/STING依赖性炎症。
Emerging evidence supports that mitochondrial dysfunction contributes to Systemic Lupus Erythematosus (SLE) pathogenesis. Here we show that programmed mitochondrial removal, a hallmark of mammalian erythropoiesis, is defective in SLE. Specifically, we demonstrate that during human erythroid cell maturation, a hypoxia-inducible factor (HIF)-mediated metabolic switch is responsible for the activation of the ubiquiting proteasome system (UPS), which precedes and its necessary for the autophagic removal of mitochondria. A defect in this pathway leads to accumulation of red blood cells (RBCs) carrying mitochondria (Mito+ RBCs) in SLE patients and in correlation with disease activity. Antibody-mediated internalization of Mito+ RBCs induces Type I interferon (IFN) production through activation of cGAS in macrophages (M⏀). Accordingly, SLE patients carrying both Mito+ RBCs and opsonizing antibodies display the highest levels of blood Interferon Stimulated Gene (ISG) signatures, a distinctive feature of SLE. A subgroup of SLE patients fail to engage HIF regulated metabolic and proteasomal pathways causing the accumulation of mitochondria-containing red blood cells. These cells, when engulfed by macrophages activate cGAS/STING dependent inflammation.
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DOI：
10.1038/nrm3772
发表时间：
2014-04
期刊：
Nature reviews. Molecular cell biology
影响因子：
--
作者：
通讯作者：
--
全身性红斑狼疮和自身免疫性溶血性贫血病史的受试者中人类红细胞的经典补体激活。
影响因子：
2.6
作者：
Hair P;Goldman DW;Li J;Petri M;Krishna N;Cunnion K
通讯作者：
Cunnion K
DOI：
10.1084/jem.20151876
发表时间：
2016-05-02
期刊：
The Journal of experimental medicine
影响因子：
--
作者：
Caielli S;Athale S;Domic B;Murat E;Chandra M;Banchereau R;Baisch J;Phelps K;Clayton S;Gong M;Wright T;Punaro M;Palucka K;Guiducci C;Banchereau J;Pascual V
通讯作者：
Pascual V
Parkin对泛素 - 蛋白酶体系统的广泛激活对于线粒体至关重要。
影响因子：
3.5
作者：
Chan NC;Salazar AM;Pham AH;Sweredoski MJ;Kolawa NJ;Graham RL;Hess S;Chan DC
通讯作者：
Chan DC
影响因子：
2.6
作者：
Hanaoka, H.;Iida, H.;Kawahata, K.
通讯作者：
Kawahata, K.