Design, synthesis, and biological evaluations of 2,5-diaryl-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazoline analogs of combretastatin-A4.
Design, synthesis, and biological evaluations of 2,5-diaryl-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazoline analogs of combretastatin-A4.
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2,5-Diaryl-2,3-二氢-1,3,4-氧化二唑类类似物的设计，合成和生物学评估。
DOI：
10.1021/jm901268n
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发表时间：
2010-01-14
影响因子：
7.3
通讯作者：
Lee M
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Lee L;Robb LM;Lee M;Davis R;Mackay H;Chavda S;Babu B;O'Brien EL;Risinger AL;Mooberry SL;Lee M
设计、合成了24个新的2，5-二芳基-1，3，4-恶二唑啉类化合物（CA-4，1），并对其生物活性进行了评价。这些化合物代表两种结构类别; I型类别在A环上具有三个甲氧基，II型类别在A环上具有单个甲氧基。生物学评价表明，多种结构特征控制生物学效价。四种化合物，2-（3 '-溴苯基）-5-（3”，4”，5”-三甲氧基苯基）-2-乙酰基-2，3-二氢-1，3，4-恶二唑啉（9 L），2-（2 '，5'-二甲氧基苯基）-5-（3”-甲氧基苯基）-2-乙酰基-2，3-二氢-1，3，4-恶二唑啉（10 h），2-（3 '，4'，5 '-三甲氧基苯基）-5-（3”-甲氧基苯基）-2-乙酰基-2，3-二氢-1，3，4-恶二唑啉（10 i）和2-（3 ′，5 ′-二甲氧基苯基）-5-（3 ″-甲氧基苯基）-2-乙酰基-2，3-二氢-1，3，4-恶二唑啉（10 j）对多种癌细胞系具有有效的抗增殖活性。机理研究表明，它们保留了化合物1的微管破坏作用，包括微管损失、异常有丝分裂纺锤体的形成和有丝分裂停滞。化合物10 i抑制纯化的微管蛋白聚合并避免由P-糖蛋白和βIII微管蛋白表达介导的耐药性。恶二唑啉类似物10 i是一个很有前途的先导化合物，值得进一步研究。
Twenty-four novel 2,5-diaryl-1,3,4-oxadiazoline analogs of combretastatin A-4 (CA-4, 1) were designed, synthesized and evaluated for biological activities. The compounds represent two structural classes; the Type I class has three methoxy groups on the A ring and the Type II class has a single methoxy group on the A ring. Biological evaluations demonstrate that multiple structural features control the biological potency. Four of the compounds, 2-(3’-bromophenyl)-5-(3”,4”,5”-trimethoxyphenyl)-2-acetyl-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazoline (9l), 2-(2’,5’-dimethoxyphenyl)-5-(3”-methoxyphenyl)-2-acetyl-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazoline (10h), 2-(3’,4’,5’-trimethoxyphenyl)-5-(3”-methoxyphenyl)-2-acetyl-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazoline (10i) and 2-(3’,5’-dimethoxyphenyl)-5-(3”-methoxyphenyl)-2-acetyl-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazoline (10j), have potent antiproliferative activities against multiple cancer cell lines. Mechanistic studies indicate that they retain the microtubule disrupting effects of compound 1 including microtubule loss, the formation of aberrant mitotic spindles, and mitotic arrest. Compound 10i inhibits purified tubulin polymerization and circumvents drug resistance mediated by P-glycoprotein and βIII tubulin expression. The oxadiazoline analog 10i is a promising lead candidate worthy of further investigation.
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影响因子：
11.2
作者：
Risinger AL;Jackson EM;Polin LA;Helms GL;LeBoeuf DA;Joe PA;Hopper-Borge E;Ludueña RF;Kruh GD;Mooberry SL
通讯作者：
Mooberry SL
影响因子：
2.7
作者：
Ducki, S;Forrest, R;Rennison, D
通讯作者：
Rennison, D
影响因子：
5.2
作者：
Samarin, Jana;Rehm, Margot;Goppelt-Struebe, Margarete
通讯作者：
Goppelt-Struebe, Margarete
影响因子：
2.7
作者：
Johnson, Marlie;Younglove, Brent;Lee, Moses
通讯作者：
Lee, Moses
影响因子：
45.3
作者：
Stevenson, JP;Rosen, M;O'Dwyer, PJ
通讯作者：
O'Dwyer, PJ