Gut mucosal cells transfer α-synuclein to the vagus nerve.
Gut mucosal cells transfer α-synuclein to the vagus nerve.
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DOI：
10.1172/jci.insight.172192
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发表时间：
2023-12-08
期刊：
影响因子：
8
通讯作者：
Liddle RA
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Chandra R;Sokratian A;Chavez KR;King S;Swain SM;Snyder JC;West AB;Liddle RA
流行病学和组织病理学发现提出了错误折叠的α-突触核蛋白可能从肠道扩散到大脑并增加帕金森病风险的可能性。尽管过去在小鼠模型中的实验研究依赖于外源性重组α-突触核蛋白原纤维的肠道注射来研究肠道-脑α-突触核蛋白转移，但肠道内错误折叠的α-突触核蛋白的可能来源仍然难以捉摸。我们最近发现，肠粘膜感觉细胞表达α-突触核蛋白。在这里，我们使用表达人α-突触核蛋白的小鼠肠类器官来观察α-突触核蛋白蛋白从类器官中的上皮细胞转移到缺乏α-突触核蛋白的共培养的结状神经元。在表达人α-突触核蛋白但不表达小鼠α-突触核蛋白的小鼠中，在肠、迷走神经和背侧运动核中的α-突触核蛋白接种的纤维聚集测定中出现α-突触核蛋白纤维模板活性。在将病理性人α-突触核蛋白表达限制在肠上皮细胞的新工程化转基因小鼠中，α-突触核蛋白纤维模板活性转移到迷走神经和背侧运动核。在肠上皮细胞中诱导α-突触核蛋白表达之前切断小脑下迷走神经可有效保护后脑免受α-突触核蛋白纤维模板活性的出现。总体而言，这些发现强调了可能在肠粘膜细胞中产生的纤维状α-突触核蛋白蛋白的潜在非神经元来源。
Epidemiological and histopathological findings have raised the possibility that misfolded α-synuclein protein might spread from the gut to the brain and increase the risk of Parkinson’s disease. Although past experimental studies in mouse models have relied on gut injections of exogenous recombinant α-synuclein fibrils to study gut-to-brain α-synuclein transfer, the possible origins of misfolded α-synuclein within the gut have remained elusive. We recently demonstrated that sensory cells of intestinal mucosa express α-synuclein. Here, we employed mouse intestinal organoids expressing human α-synuclein to observe the transfer of α-synuclein protein from epithelial cells in organoids to cocultured nodose neurons devoid of α-synuclein. In mice expressing human α-synuclein, but no mouse α-synuclein, α-synuclein fibril-templating activity emerged in α-synuclein–seeded fibril aggregation assays in intestine, vagus nerve, and dorsal motor nucleus. In newly engineered transgenic mice that restrict pathological human α-synuclein expression to intestinal epithelial cells, α-synuclein fibril-templating activity transfered to the vagus nerve and dorsal motor nucleus. Subdiaphragmatic vagotomy prior to induction of α-synuclein expression in intestinal epithelial cells effectively protected the hindbrain from emergence of α-synuclein fibril-templating activity. Overall, these findings highlight a potential non-neuronal source of fibrillar α-synuclein protein that might arise in gut mucosal cells.
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影响因子：
4
作者：
Gustafsson G;Lööv C;Persson E;Lázaro DF;Takeda S;Bergström J;Erlandsson A;Sehlin D;Balaj L;György B;Hallbeck M;Outeiro TF;Breakefield XO;Hyman BT;Ingelsson M
通讯作者：
Ingelsson M
影响因子：
25
作者：
Buchanan KL;Rupprecht LE;Kaelberer MM;Sahasrabudhe A;Klein ME;Villalobos JA;Liu WW;Yang A;Gelman J;Park S;Anikeeva P;Bohórquez DV
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作者：
Dieriks BV;Park TI;Fourie C;Faull RL;Dragunow M;Curtis MA
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作者：
Bohorquez, Diego V.;Shahid, Rafiq A.;Liddle, Rodger A.
通讯作者：
Liddle, Rodger A.