Small-Molecule Allosteric Modulators of the Protein Kinase PDK1 from Structure-Based Docking.
Small-Molecule Allosteric Modulators of the Protein Kinase PDK1 from Structure-Based Docking.
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DOI：
10.1021/acs.jmedchem.5b01216
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发表时间：
2015-10-22
影响因子：
7.3
通讯作者：
Wells, James A.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Rettenmaier, T. Justin;Fan, Hao;Karpiak, Joel;Doak, Allison;Sali, Andrej;Shoichet, Brian K.;Wells, James A.
寻找靶向变构位点的小分子仍然是配体发现的巨大挑战。在蛋白激酶领域，目前只发现了少数高选择性的变构调节剂，因此，需要更通用的方法来发现其他激酶的变构调节剂。在这里，我们使用虚拟筛选对合奏的晶体结构和比较模型，以确定配体的变构肽结合位点上的蛋白激酶PDK1（PIF口袋）。我们通过逐个目录的类比搜索优化了这些配体，得到了化合物4，其以8 μM的亲和力与PDK1结合。我们通过确定与4复合的PDK1的晶体结构来确认对接姿势。由于PIF口袋似乎是激酶折叠的重复结构特征，通常称为螺旋αC补丁，因此这种方法可以发现其他激酶的变构调节剂。
Finding small molecules that target allosteric sites remains a grand challenge for ligand discovery. In the protein kinase field, only a handful of highly selective allosteric modulators have been found. Thus, more general methods are needed to discover allosteric modulators for additional kinases. Here, we use virtual screening against an ensemble of both crystal structures and comparative models to identify ligands for an allosteric peptide-binding site on the protein kinase PDK1 (the PIF pocket). We optimized these ligands through an analog-by-catalog search that yielded compound 4, which binds to PDK1 with 8 μM affinity. We confirmed the docking poses by determining a crystal structure of PDK1 in complex with 4. Because the PIF pocket appears to be a recurring structural feature of the kinase fold, known generally as the helix αC patch, this approach may enable the discovery of allosteric modulators for other kinases.
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影响因子：
7.3
作者：
Jadhav A;Ferreira RS;Klumpp C;Mott BT;Austin CP;Inglese J;Thomas CJ;Maloney DJ;Shoichet BK;Simeonov A
通讯作者：
Simeonov A
DOI：
10.1107/s0907444904019158
发表时间：
2004-12-01
影响因子：
2.2
作者：
Emsley, P;Cowtan, K
通讯作者：
Cowtan, K
影响因子：
5.6
作者：
Mysinger, Michael M.;Shoichet, Brian K.
通讯作者：
Shoichet, Brian K.
影响因子：
11.4
作者：
Engel, Matthias;Hindie, Valerie;Biondi, Ricardo M.
通讯作者：
Biondi, Ricardo M.
影响因子：
7.3
作者：
Mysinger, Michael M.;Carchia, Michael;Irwin, John. J.;Shoichet, Brian K.
通讯作者：
Shoichet, Brian K.