Redefining the role of Ca(2+)-permeable channels in photoreceptor degeneration using diltiazem.
Redefining the role of Ca(2+)-permeable channels in photoreceptor degeneration using diltiazem.
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DOI：
10.1038/s41419-021-04482-1
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发表时间：
2022-01-10
影响因子：
9
通讯作者：
Nache V
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Das S;Popp V;Power M;Groeneveld K;Yan J;Melle C;Rogerson L;Achury M;Schwede F;Strasser T;Euler T;Paquet-Durand F;Nache V
光感受器的遗传性变性与Ca 2+渗透通道的过度激活、过多的Ca 2+内流以及Ca 2+依赖性钙蛋白酶型蛋白酶的下游激活有关。不幸的是，经过20多年的相关研究，仍然缺乏明确的证据证明Ca 2+通道阻滞剂具有显著和可重复的感光细胞保护作用。在这里，我们表明，D-和L-顺式对映体的抗高血压药物地尔硫卓是非常有效的阻断光感受器Ca 2+内流，最有可能通过阻断孔的Ca 2+渗透通道。然而，出乎意料的是，这种阻断既没有降低钙蛋白酶型蛋白酶的活性，也没有导致感光细胞保护。值得注意的是，地尔硫卓的L-顺式对映体的应用甚至导致感光细胞死亡的强烈增加。这些发现对先前提出的Ca 2+与视网膜变性之间的联系提出了质疑，并且与未来的治疗开发高度相关，因为它们可能有助于将研究工作重新集中到替代的Ca 2+非依赖性退行性机制上。
Hereditary degeneration of photoreceptors has been linked to over-activation of Ca2+-permeable channels, excessive Ca2+-influx, and downstream activation of Ca2+-dependent calpain-type proteases. Unfortunately, after more than 20 years of pertinent research, unequivocal evidence proving significant and reproducible photoreceptor protection with Ca2+-channel blockers is still lacking. Here, we show that both D- and L-cis enantiomers of the anti-hypertensive drug diltiazem were very effective at blocking photoreceptor Ca2+-influx, most probably by blocking the pore of Ca2+-permeable channels. Yet, unexpectedly, this block neither reduced the activity of calpain-type proteases, nor did it result in photoreceptor protection. Remarkably, application of the L-cis enantiomer of diltiazem even led to a strong increase in photoreceptor cell death. These findings shed doubt on the previously proposed links between Ca2+ and retinal degeneration and are highly relevant for future therapy development as they may serve to refocus research efforts towards alternative, Ca2+-independent degenerative mechanisms.
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影响因子：
3.5
作者：
Koch, Susanne;Sothilingam, Vithiyanjali;Michalakis, Stylianos
通讯作者：
Michalakis, Stylianos
影响因子：
16.2
作者：
KORSCHEN, HG;ILLING, M;MOLDAY, RS
通讯作者：
MOLDAY, RS
DOI：
10.1073/pnas.90.7.2955
发表时间：
1993-04-01
影响因子：
11.1
作者：
BOWES, C;LI, TS;FARBER, DB
通讯作者：
FARBER, DB
影响因子：
3.4
作者：
Hart, J;Wilkinson, MF;Barnes, S
通讯作者：
Barnes, S
CGMP信号和钙信号在感光细胞死亡中的作用：治疗发展的观点。
DOI：
10.1007/s00424-021-02556-9
发表时间：
2021-09
期刊：
Pflugers Archiv : European journal of physiology
影响因子：
--
作者：
Das S;Chen Y;Yan J;Christensen G;Belhadj S;Tolone A;Paquet-Durand F
通讯作者：
Paquet-Durand F