In vivo bioassay to test the pathogenicity of missense human AIP variants.
In vivo bioassay to test the pathogenicity of missense human AIP variants.
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DOI：
10.1136/jmedgenet-2017-105191
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发表时间：
2018-08
影响因子：
4
通讯作者：
Korbonits M
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Aflorei ED;Klapholz B;Chen C;Radian S;Dragu AN;Moderau N;Prodromou C;Ribeiro PS;Stanewsky R;Korbonits M
芳烃受体相互作用蛋白基因（AIP）的杂合种系功能丧失突变易导致儿童期发病的垂体肿瘤。错义变异的致病性可能给遗传咨询和家庭随访带来困难。
为了建立一个体内系统，利用黑腹果蝇来检测人类AIP突变的致病性。
我们构建了果蝇AIP同源基因CG1847（位于X染色体上的一个基因）的无效突变体，该基因在半合子敲除雄性突变体（CG1847exon1_3）的幼虫阶段表现出致死性。我们检测了“意义不明”的人类错义变异体，并以“致病性”变异体作为阳性对照。
我们发现人类AIP能够在功能上替代CG1847，因为人类AIP的异源过表达挽救了雄性CG1847exon1_3的致死性，而截短形式的AIP不能恢复其生存能力。携带患者特异性错义AIP变异体（p.C238Y、p.I13N、p.W73R和p.G272D）的果蝇未能挽救CG1847exon1_3突变体，而7个变异体（p.R16H、p.Q164R、p.E293V、p.A299V、p.R304Q、p.R314W和p.R325Q）显示出挽救作用，这支持了这些后述变异体的非致病性作用，与患病率和临床数据相符。
我们的体内模型是一个有价值的工具，可用于表征假定的致病变异体，并协助对携带AIP变异体的家庭进行遗传咨询和管理。
Heterozygous germline loss-of-function mutations in the aryl hydrocarbon receptor-interacting protein gene (AIP) predispose to childhood-onset pituitary tumours. The pathogenicity of missense variants may pose difficulties for genetic counselling and family follow-up. To develop an in vivo system to test the pathogenicity of human AIP mutations using the fruit fly Drosophila melanogaster. We generated a null mutant of the Drosophila AIP orthologue, CG1847, a gene located on the Xchromosome, which displayed lethality at larval stage in hemizygous knockout male mutants (CG1847exon1_3). We tested human missense variants of ‘unknown significance’, with ‘pathogenic’ variants as positive control. We found that human AIP can functionally substitute for CG1847, as heterologous overexpression of human AIP rescued male CG1847exon1_3 lethality, while a truncated version of AIP did not restore viability. Flies harbouring patient-specific missense AIP variants (p.C238Y, p.I13N, p.W73R and p.G272D) failed to rescue CG1847exon1_3 mutants, while seven variants (p.R16H, p.Q164R, p.E293V, p.A299V, p.R304Q, p.R314W and p.R325Q) showed rescue, supporting a non-pathogenic role for these latter variants corresponding to prevalence and clinical data. Our in vivo model represents a valuable tool to characterise putative disease-causing human AIP variants and assist the genetic counselling and management of families carrying AIP variants.
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影响因子：
5.8
作者：
Daly, Adrian F.;Tichomirowa, Maria A.;Beckers, Albert
通讯作者：
Beckers, Albert
DOI：
10.1210/jc.2016-1307
发表时间：
2016-08
期刊：
The Journal of clinical endocrinology and metabolism
影响因子：
--
作者：
Hernández-Ramírez LC;Martucci F;Morgan RM;Trivellin G;Tilley D;Ramos-Guajardo N;Iacovazzo D;D'Acquisto F;Prodromou C;Korbonits M
通讯作者：
Korbonits M
DOI：
10.1073/pnas.34.5.179
发表时间：
1948-01-01
影响因子：
11.1
作者：
COOPER, KW
通讯作者：
COOPER, KW
影响因子：
4.8
作者：
Kazlauskas, A;Poellinger, L;Pongratz, I
通讯作者：
Pongratz, I
影响因子：
5.8
作者：
Chahal, Harvinder S.;Trivellin, Giampaolo;Korbonits, Marta
通讯作者：
Korbonits, Marta