Structure of the G119S Mutant Acetylcholinesterase of the Malaria Vector Anopheles gambiae Reveals Basis of Insecticide Resistance.
Structure of the G119S Mutant Acetylcholinesterase of the Malaria Vector Anopheles gambiae Reveals Basis of Insecticide Resistance.
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DOI：
10.1016/j.str.2017.11.021
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发表时间：
2018-01-02
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Carlier PR
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Cheung J;Mahmood A;Kalathur R;Liu L;Carlier PR
疟疾是撒哈拉以南非洲的一种毁灭性疾病，由冈比亚按蚊传播。虽然抗胆碱酯酶杀虫剂的室内滞留喷洒在控制疟疾传播方面是有用的，但这些化合物的广泛使用导致了一种对杀虫剂具有抗药性的蚊子品系的出现，这种蚊子品系在神经系统的靶标酶乙酰胆碱酯酶中含有G119S突变。我们证明了杀虫剂抗性的原子基础，通过结构测定的G119S突变乙酰胆碱酯酶的一个。冈比亚在无配体状态和绑定到一个有效的二氟甲基酮抑制剂。这些结构揭示了与人类乙酰胆碱酯酶不同的活性部位峡谷内的具体特征，包括峡谷底部的一个开放通道，并为合理设计用于疟疾病媒控制的改良杀虫剂提供了一种改进物种选择性的手段。Cheung等人提出了疟疾蚊子的G119S突变乙酰胆碱酯酶的晶体结构，这种突变赋予杀虫剂抗性，从而阻碍了病媒控制工作。这些结构揭示了独特的功能，包括一个开放的通道，可以利用在改进的耐药性破坏杀虫剂的设计。
Malaria is a devastating disease in sub-Saharan Africa and is transmitted by the mosquito Anopheles gambiae. While indoor residual spraying of anticholinesterase insecticides has been useful in controlling the spread of malaria, widespread application of these compounds has led to the rise of an insecticide-resistant mosquito strain that harbors a G119S mutation in the nervous system target enzyme acetylcholinesterase. We demonstrate the atomic basis of insecticide resistance through structure determination of the G119S mutant acetylcholinesterase of An. gambiae in the ligand-free state and bound to a potent difluoromethyl ketone inhibitor. These structures reveal specific features within the active site gorge distinct from human acetylcholinesterase, including an open channel at the base of the gorge, and provide a means for improving species-selectivity in the rational design of improved insecticides for malaria vector control. Cheung et al. present crystal structures of the G119S mutant acetylcholinesterase of the malaria mosquito, a mutation conferring insecticide resistance, thus hampering vector control efforts. These structures reveal unique features including an open channel that may be exploited in the design of improved resistance-breaking insecticides.
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影响因子：
14.9
作者：
Cole C;Barber JD;Barton GJ
通讯作者：
Barton GJ
影响因子：
4.6
作者：
Dou, Dengfeng;Park, Jewn Giew;Pang, Yuan-Ping
通讯作者：
Pang, Yuan-Ping
影响因子：
14.9
作者：
ASLANIDIS, C;DEJONG, PJ
通讯作者：
DEJONG, PJ
影响因子：
4.8
作者：
Bourne, Yves;Radic, Zoran;Marchot, Pascale
通讯作者：
Marchot, Pascale
DOI：
10.1107/s0907444909052925
发表时间：
2010-02
期刊：
Acta crystallographica. Section D, Biological crystallography
影响因子：
--
作者：
Adams PD;Afonine PV;Bunkóczi G;Chen VB;Davis IW;Echols N;Headd JJ;Hung LW;Kapral GJ;Grosse-Kunstleve RW;McCoy AJ;Moriarty NW;Oeffner R;Read RJ;Richardson DC;Richardson JS;Terwilliger TC;Zwart PH
通讯作者：
Zwart PH