Exome capture reveals ZNF423 and CEP164 mutations, linking renal ciliopathies to DNA damage response signaling.
Exome capture reveals ZNF423 and CEP164 mutations, linking renal ciliopathies to DNA damage response signaling.
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DOI：
10.1016/j.cell.2012.06.028
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发表时间：
2012-08-03
期刊：
影响因子：
64.5
通讯作者：
Hildebrandt F
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Chaki M;Airik R;Ghosh AK;Giles RH;Chen R;Slaats GG;Wang H;Hurd TW;Zhou W;Cluckey A;Gee HY;Ramaswami G;Hong CJ;Hamilton BA;Cervenka I;Ganji RS;Bryja V;Arts HH;van Reeuwijk J;Oud MM;Letteboer SJ;Roepman R;Husson H;Ibraghimov-Beskrovnaya O;Yasunaga T;Walz G;Eley L;Sayer JA;Schermer B;Liebau MC;Benzing T;Le Corre S;Drummond I;Janssen S;Allen SJ;Natarajan S;O'Toole JF;Attanasio M;Saunier S;Antignac C;Koenekoop RK;Ren H;Lopez I;Nayir A;Stoetzel C;Dollfus H;Massoudi R;Gleeson JG;Andreoli SP;Doherty DG;Lindstrad A;Golzio C;Katsanis N;Pape L;Abboud EB;Al-Rajhi AA;Lewis RA;Omran H;Lee EY;Wang S;Sekiguchi JM;Saunders R;Johnson CA;Garner E;Vanselow K;Andersen JS;Shlomai J;Nurnberg G;Nurnberg P;Levy S;Smogorzewska A;Otto EA;Hildebrandt F
肾病相关纤毛疾病(NPHP-RC)是一种影响肾脏、视网膜和大脑的退行性隐性疾病。NPHP基因产物中定位于纤毛和中心体的遗传缺陷将其定义为“纤毛病”。然而，疾病机制仍然知之甚少。在这里，我们通过整个外显子组重新测序确定，Mre11、ZNF423和CEP164的突变是导致NPHP-RC的原因。所有这三个基因都在DNA损伤反应(DDR)途径中发挥作用，到目前为止还没有与纤毛疾病有关。我们证明，在诱导DNA损伤时，NPHP-RC蛋白ZNF423、CEP164和NPHP10共定位于Tip60阳性的核焦点，已知可以在DNA损伤部位激活ATM。我们发现，CEP164或ZNF423的敲除导致了对DNA损伤剂的敏感性，而在斑马鱼中，CEP164的敲除导致了DDR的失调和NPHP-RC的表型。我们确定TTBK2、CCDC92、NPHP3和DVL3为新的CEP164相互作用伙伴。我们的发现将肾脏和视网膜退行性疾病、发病率不断上升的疾病与DDR的机制联系起来。
Nephronophthisis-related ciliopathies (NPHP-RC) are degenerative recessive diseases that affect kidney, retina and brain. Genetic defects in NPHP gene products that localize to cilia and centrosomes defined them as ‘ciliopathies’. However, disease mechanisms remain poorly understood. Here we identify by whole exome resequencing, mutations of MRE11, ZNF423, and CEP164 as causing NPHP-RC. All three genes function within the DNA damage response (DDR) pathway, hitherto not implicated in ciliopathies. We demonstrate that, upon induced DNA damage, the NPHP-RC proteins ZNF423, CEP164 and NPHP10 colocalize to nuclear foci positive for TIP60, known to activate ATM at sites of DNA damage. We show that knockdown of CEP164 or ZNF423 causes sensitivity to DNA damaging agents, and that cep164 knockdown in zebrafish results in dysregulated DDR and an NPHP-RC phenotype. We identify TTBK2, CCDC92, NPHP3 and DVL3 as novel CEP164 interaction partners. Our findings link degenerative diseases of kidney and retina, disorders of increasing prevalence, to mechanisms of DDR.
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作者：
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作者：
Alcaraz, Wendy A.;Chen, Edward;Hamilton, Bruce A.
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Hamilton, Bruce A.
DOI：
10.1073/pnas.0609184103
发表时间：
2006-12-19
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作者：
Alcaraz, Wendy A.;Gold, David A.;Hamilton, Bruce A.
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Hamilton, Bruce A.
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Ciccia A;Elledge SJ
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Elledge SJ