Non-oncogene Addiction to SIRT3 Plays a Critical Role in Lymphomagenesis.
Non-oncogene Addiction to SIRT3 Plays a Critical Role in Lymphomagenesis.
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DOI：
10.1016/j.ccell.2019.05.002
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发表时间：
2019-06-10
期刊：
影响因子：
50.3
通讯作者：
Melnick AM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Li M;Chiang YL;Lyssiotis CA;Teater MR;Hong JY;Shen H;Wang L;Hu J;Jing H;Chen Z;Jain N;Duy C;Mistry SJ;Cerchietti L;Cross JR;Cantley LC;Green MR;Lin H;Melnick AM
弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是源自生殖中心（GC）B细胞的遗传异质性和高度增殖性肿瘤。在此，我们表明DLBCL依赖于线粒体赖氨酸脱乙酰酶SIRT 3的增殖，存活，自我更新和肿瘤生长在体内，无论疾病亚型和遗传学。SIRT 3敲除减弱VavP-Bcl 2小鼠中的B细胞淋巴瘤发生，而不影响正常GC形成。从机制上讲，SIRT 3耗竭通过谷氨酸脱氢酶和乙酰辅酶A库的减少损害了谷氨酰胺流入TCA循环，这反过来诱导自噬和细胞死亡。我们开发了一种靶向肿瘤的I类沉默调节蛋白抑制剂YC 8 -02，其表型模拟SIRT 3耗竭的作用并杀死DLBCL细胞。因此，SIRT 3是DLBCL的代谢性非癌基因成瘾和治疗靶标。
Diffuse large B-cell lymphomas (DLBCLs) are genetically heterogeneous and highly proliferative neoplasms derived from germinal center (GC) B-cells. Herein, we show that DLBCLs are dependent on mitochondrial lysine deacetylase SIRT3 for proliferation, survival, self-renewal, and tumor growth in vivo regardless of disease subtype and genetics. SIRT3 knockout attenuated B-cell lymphomagenesis in VavP-Bcl2 mice without affecting normal GC formation. Mechanistically, SIRT3 depletion impaired glutamine flux to the TCA cycle via glutamate dehydrogenase and reduction in acetyl-CoA pools, which in turn induce autophagy and cell death. We developed a mitochondrial-targeted Class I sirtuin inhibitor, YC8-02, that phenocopied the effects of SIRT3 depletion and killed DLBCL cells. SIRT3 is thus a metabolic non-oncogene addiction and therapeutic target for DLBCLs.
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