Active and Passive Destabilization of G-Quadruplex DNA by the Telomere POT1-TPP1 Complex.
Active and Passive Destabilization of G-Quadruplex DNA by the Telomere POT1-TPP1 Complex.
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DOI：
10.1016/j.jmb.2021.166846
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发表时间：
2021-04-02
影响因子：
5.6
通讯作者：
Taylor DJ
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Xu M;Axhemi A;Malgowska M;Chen Y;Leonard D;Srinivasan S;Jankowsky E;Taylor DJ
染色体末端受到富含鸟苷的端粒DNA的保护，端粒DNA形成稳定的G-四链(G4)结构。异二聚体POT1-TPP1复合体与端粒DNA特异地相互作用，以保护其免受非法DNA损伤修复，并解析阻碍端粒延伸的二级结构。POT1-TPP1完成这些任务的机制尚不清楚。在这里，我们建立了POT1-TPP1与端粒G4 DNA结合和解折叠的动力学框架。我们的数据确定了G4DNA的两种POT1-TPP1不稳定模式，这两种模式由蛋白质浓度控制。在低浓度下，POT1-TPP1被动捕获瞬时展开的G4S。在较高浓度下，POT1-TPP1蛋白与G4S结合，主动破坏DNA结构的稳定。癌症相关的POT1-TPP1突变损害了这一过程中的多个反应步骤，导致G4结构不稳定的效率较低。该机制的洞察力强调了POT1-TPP1复合体的细胞周期依赖性表达和定位的重要性，并区分了该复合体在端粒维持中的不同功能。
Chromosome ends are protected by guanosine-rich telomere DNA that forms stable G-quadruplex (G4) structures. The heterodimeric POT1-TPP1 complex interacts specifically with telomere DNA to shield it from illicit DNA damage repair and to resolve secondary structure that impedes telomere extension. The mechanism by which POT1-TPP1 accomplishes these tasks is poorly understood. Here, we establish the kinetic framework for POT1-TPP1 binding and unfolding of telomere G4 DNA. Our data identify two modes of POT1-TPP1 destabilization of G4 DNA that are governed by protein concentration. At low concentrations, POT1-TPP1 passively captures transiently unfolded G4s. At higher concentrations, POT1-TPP1 proteins bind to G4s to actively destabilize the DNA structures. Cancer-associated POT1-TPP1 mutations impair multiple reaction steps in this process, resulting in less efficient destabilization of G4 structures. The mechanistic insight highlights the importance of cell cycle dependent expression and localization of the POT1-TPP1 complex and distinguishes diverse functions of this complex in telomere maintenance.
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Chaires JB