Molecular mechanism of divalent-metal-induced activation of NS3 helicase and insights into Zika virus inhibitor design.
Molecular mechanism of divalent-metal-induced activation of NS3 helicase and insights into Zika virus inhibitor design.
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DOI：
10.1093/nar/gkw941
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发表时间：
2016-12-01
影响因子：
14.9
通讯作者：
Jin T
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Cao X;Li Y;Jin X;Li Y;Guo F;Jin T
寨卡病毒引起越来越多的关注，因为它可能导致人类神经疾病，包括婴儿小头畸形和格林-巴利综合征。其NS 3解旋酶结构域在病毒复制过程中NTP依赖的RNA解旋和易位中起关键作用。我们的结构分析揭示了与GTPγS复合的NS 3解旋酶的预活化状态，其中三磷酸在不存在任何二价金属离子的情况下采用紧凑的构象。相反，在二价阳离子存在下，GTPγS采用扩展构象，并且步行者A基序经历实质性构象变化。这两个特征都有助于GTPγS和酶之间更广泛的相互作用。因此，这项研究提供了MgNTP 2 −对NS 3解旋酶活性的变构调节的结构证据。此外，本研究中鉴定的抑制性NTP的紧凑构象为用于治疗ZIKV感染的小分子抑制剂的合理药物设计提供了精确的信息。
Zika virus has attracted increasing attention because of its potential for causing human neural disorders, including microcephaly in infants and Guillain–Barré syndrome. Its NS3 helicase domain plays critical roles in NTP-dependent RNA unwinding and translocation during viral replication. Our structural analysis revealed a pre-activation state of NS3 helicase in complex with GTPγS, in which the triphosphate adopts a compact conformation in the absence of any divalent metal ions. In contrast, in the presence of a divalent cation, GTPγS adopts an extended conformation, and the Walker A motif undergoes substantial conformational changes. Both features contribute to more extensive interactions between the GTPγS and the enzyme. Thus, this study provides structural evidence on the allosteric modulation of MgNTP2− on the NS3 helicase activity. Furthermore, the compact conformation of inhibitory NTP identified in this study provides precise information for the rational drug design of small molecule inhibitors for the treatment of ZIKV infection.
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影响因子：
4.8
作者：
Luo, Dahai;Wei, Na;Vasudevan, Subhash G.
通讯作者：
Vasudevan, Subhash G.
影响因子：
5.4
作者：
Tai, CL;Pan, WC;Chen, DS
通讯作者：
Chen, DS
DOI：
10.1107/s0907444909052925
发表时间：
2010-02
期刊：
Acta crystallographica. Section D, Biological crystallography
影响因子：
--
作者：
Adams PD;Afonine PV;Bunkóczi G;Chen VB;Davis IW;Echols N;Headd JJ;Hung LW;Kapral GJ;Grosse-Kunstleve RW;McCoy AJ;Moriarty NW;Oeffner R;Read RJ;Richardson DC;Richardson JS;Terwilliger TC;Zwart PH
通讯作者：
Zwart PH
影响因子：
4.3
作者：
Lu S;Huang W;Wang Q;Shen Q;Li S;Nussinov R;Zhang J
通讯作者：
Zhang J
影响因子：
5.6
作者：
Appleby TC;Anderson R;Fedorova O;Pyle AM;Wang R;Liu X;Brendza KM;Somoza JR
通讯作者：
Somoza JR