Chemical Proteomics Identifies Druggable Vulnerabilities in a Genetically Defined Cancer.
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DOI：
10.1016/j.cell.2017.08.051
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发表时间：
2017-10-19
期刊：
影响因子：
64.5
通讯作者：
Cravatt BF
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Bar-Peled L;Kemper EK;Suciu RM;Vinogradova EV;Backus KM;Horning BD;Paul TA;Ichu TA;Svensson RU;Olucha J;Chang MW;Kok BP;Zhu Z;Ihle NT;Dix MM;Jiang P;Hayward MM;Saez E;Shaw RJ;Cravatt BF
转录因子NRF2是细胞抗氧化反应的主要调节因子，并且通常在非小细胞肺癌（NSCLC）中通过例如相互作用蛋白KEAP 1中的突变而被遗传激活。虽然NRF2的直接药理学抑制已被证明具有挑战性，但其异常激活会重新连接癌细胞中的生化网络，从而可能产生特殊的脆弱性。在这里，我们使用化学蛋白质组学来绘制在KEAP 1突变型NSCLC细胞中选择性表达的可药用蛋白质。其中主要的是NR0B1，一种非典型孤儿核受体，我们发现它参与多聚体蛋白复合物调节KEAP 1突变型NSCLC细胞的转录输出。我们进一步鉴定了共价靶向NR0B1蛋白相互作用结构域中保守半胱氨酸的小分子，并证明这些化合物破坏NR0B1复合物并损害KEAP 1突变癌细胞的锚定非依赖性生长。我们的研究结果将NR0B1指定为支持NRF2依赖性肺癌的可药用转录调节因子。
The transcription factor NRF2 is a master regulator of the cellular antioxidant response and is often genetically activated in Non-Small Cell Lung Cancers (NSCLCs) by, for instance, mutations in the interacting protein KEAP1. While direct pharmacological inhibition of NRF2 has proven challenging, its aberrant activation rewires biochemical networks in cancer cells that may create special vulnerabilities. Here, we use chemical proteomics to map druggable proteins that are selectively expressed in KEAP1-mutant NSCLC cells. Principal among these was NR0B1, an atypical orphan nuclear receptor that we show engages in a multimeric protein complex to regulate the transcriptional output of KEAP1-mutant NSCLC cells. We further identify small molecules that covalently target a conserved cysteine within the NR0B1 protein interaction domain and demonstrate that these compounds disrupt NR0B1 complexes and impair the anchorage-independent growth of KEAP1-mutant cancer cells. Our findings designate NR0B1 as a druggable, transcriptional regulator that supports NRF2-dependent lung cancers.
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Salzberg, Steven L.
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Tuveson DA