A Naturally Occurring Point Mutation in the β3 Integrin MIDAS-like Domain Affects Differently αvβ3 and αIIbβ3 Receptor Function
A Naturally Occurring Point Mutation in the β3 Integrin MIDAS-like Domain Affects Differently αvβ3 and αIIbβ3 Receptor Function
复制标题
β3 整合素 MIDAS 样结构域中自然发生的点突变对 αvβ3 和 αIIbβ3 受体功能产生不同影响
DOI：
--
复制
发表时间：
2001
影响因子：
6.7
通讯作者：
N. Kieffer
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
M. Morel;C. Melchior;Ping Chen;W. Ammerlaan;T. Lecompte;C. Kaplan;N. Kieffer
我们研究了一种新的Leu196Pro突变对β3整合素受体功能的影响，该突变位于II型Glanzmann血栓性贫血患者β3整合素亚基的midas样结构域。与重组人αIIb或αv相关的突变体β3Pro196亚基在CHO细胞中的表达，导致β3的正常生物合成和αv或α ib的异源二聚化，但选择性地干扰αIIbβ3的成熟和转运到细胞表面。对β3突变体受体的功能分析显示，αvβ3介导的细胞扩散对固定纤维蛋白原、局灶接触形成、p125FAK磷酸化和纤维蛋白凝块收缩有很强的抑制作用，而α ib β3介导的细胞与固定纤维蛋白原、局灶接触易位和信号传导的正常相互作用则相反。相比之下，抗体或dtt激活的突变体αIIbβ3不能结合可溶性纤维蛋白原或模拟配体的PAC-1单克隆抗体，但在RGD肽结合后发生构象变化，AP5-LIBS表位表达证实了这一点。这些结果表明：(1)β3整合素亚基中高度保守的TL196T基序位于可溶性纤维蛋白原功能结合位点暴露的结构域；(2) β3中的midas样接触位点不参与α ib β3介导的细胞与固定化纤维蛋白原的粘附，而αvβ3介导的细胞与固定化纤维蛋白原的相互作用是必需的。
Summary We have investigated the effect of a new Leu196Pro mutation, identified in the MIDAS-like domain of the β3 integrin subunit in a patient with type II Glanzmann thrombasthenia, on β3 integrin receptor function. Expression of the mutant β3Pro196 subunit in CHO cells, either associated with recombinant human αIIb or αv, resulted in normal biosynthesis of β3 and heterodimerization with αv or IIb, but selectively interfered with αIIbβ3 maturation and transport to the cell surface. Functional analysis of the β3 mutant receptors revealed strong inhibition of αvβ3-mediated cell spreading on immobilized fibrinogen, focal contact formation, p125FAK phosphorylation and fibrin clot retraction, as opposed to normal αIIbβ3-mediated cell interaction with immobilized fibrinogen, focal contact translocation and signaling. In contrast, antibody- or DTT-activated mutant αIIbβ3 was unable to bind soluble fibrinogen or the ligand mimetic PAC-1 monoclonal antibody, but underwent a conformational change following RGD peptide binding as demonstrated by AP5-LIBS epitope expression. These results suggest that (1) the highly conserved TL196T motif in the β3 integrin subunit is located in a domain structurally important for the exposure of a functional binding site for soluble fibrinogen; and (2) that the MIDAS-like contact site in β3 is not involved in αIIbβ3-mediated cell adhesion to immobilized fibrinogen, while it is essential for αvβ3-mediated interaction with this ligand.
登录
查看更多内容
影响因子：
56.9
作者：
DSOUZA, SE;GINSBERG, MH;PLOW, EF
通讯作者：
PLOW, EF
DOI：
10.1016/s0021-9258(18)61290-6
发表时间：
1987-03
期刊：
The Journal of biological chemistry
影响因子：
--
作者：
L. Fitzgerald;B. Steiner;S. C. Rall;S. Lo;D. Phillips
通讯作者：
L. Fitzgerald;B. Steiner;S. C. Rall;S. Lo;D. Phillips
DOI：
--
发表时间：
1990-11
期刊：
The Journal of biological chemistry
影响因子：
--
作者：
W. Kouns;C. Wall;M. White;C. Fox;L. Jennings
通讯作者：
W. Kouns;C. Wall;M. White;C. Fox;L. Jennings
DOI：
10.1016/s0021-9258(18)98408-5
发表时间：
1993-05
期刊：
The Journal of biological chemistry
影响因子：
--
作者：
Richard C. ChernyS;Marilyn A. Honan;Perumal Thiagarajan
通讯作者：
Richard C. ChernyS;Marilyn A. Honan;Perumal Thiagarajan
ADP 诱导的血小板聚集取决于纤维蛋白原末端伽马链序列的构象或可用性。
影响因子：
20.3
作者：
Denninger,MH;Jandrot-Perrus,M;Elion,J;Bertrand,O;Homandberg,GA;Mosesson,MW;Guillin,MC
通讯作者：
Guillin,MC