Model-based analysis uncovers mutations altering autophagy selectivity in human cancer.
Model-based analysis uncovers mutations altering autophagy selectivity in human cancer.
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基于模型的分析揭示了改变人类癌症自噬选择性的突变
DOI：
10.1038/s41467-021-23539-5
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发表时间：
2021-05-31
影响因子：
16.6
通讯作者：
Jia D
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Han Z;Zhang W;Ning W;Wang C;Deng W;Li Z;Shang Z;Shen X;Liu X;Baba O;Morita T;Chen L;Xue Y;Jia D
自噬可以选择性地靶向蛋白质聚集体、病原体和功能失调的细胞器用于溶酶体降解。自噬的异常调节促进肿瘤的发生，但肿瘤特异性改变是否以及如何导致自噬异常尚不清楚。为了在异常自噬选择性和人类癌症之间建立联系，我们建立了一个计算管道，并在148种蛋白质中优先考虑222个潜在的LIR（LC 3相互作用区）基序相关突变（LAM）。我们验证了多种蛋白质中的LAM，包括ATG4B，STBD 1，EHMT 2和BRAF，这些蛋白质损害了它们与LC 3和自噬活性的相互作用。使用转录组学，代谢组学和其他实验测定的组合，我们表明，STBD 1，一种表征不佳的蛋白质，通过调节糖原自噬抑制肿瘤生长，而LIR上的患者来源的W203C突变废除了其癌症抑制功能。这项工作表明，改变的自噬选择性是癌细胞在各种压力下生存的常用机制，并提供了一个框架来发现影响致癌作用的其他自噬相关途径。虽然自噬与肿瘤发生有关，但尚不清楚基因组改变如何影响肿瘤中自噬的选择性。在这里，作者建立了一个整合计算和实验方法的管道，以表明改变的自噬选择性在癌细胞中很常见，并将糖原自噬与肿瘤发生联系起来。
Autophagy can selectively target protein aggregates, pathogens, and dysfunctional organelles for the lysosomal degradation. Aberrant regulation of autophagy promotes tumorigenesis, while it is far less clear whether and how tumor-specific alterations result in autophagic aberrance. To form a link between aberrant autophagy selectivity and human cancer, we establish a computational pipeline and prioritize 222 potential LIR (LC3-interacting region) motif-associated mutations (LAMs) in 148 proteins. We validate LAMs in multiple proteins including ATG4B, STBD1, EHMT2 and BRAF that impair their interactions with LC3 and autophagy activities. Using a combination of transcriptomic, metabolomic and additional experimental assays, we show that STBD1, a poorly-characterized protein, inhibits tumor growth via modulating glycogen autophagy, while a patient-derived W203C mutation on LIR abolishes its cancer inhibitory function. This work suggests that altered autophagy selectivity is a frequently-used mechanism by cancer cells to survive during various stresses, and provides a framework to discover additional autophagy-related pathways that influence carcinogenesis. Although autophagy has been linked to tumourigenesis, it is unclear how genomic alterations affect autophagy selectivity in tumours. Here, the authors establish a pipeline that integrates computational and experimental approaches to show that altered autophagy selectivity is frequent in cancer cells and link glycogen autophagy with tumourigenesis.
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影响因子：
--
作者：
Das J;Yu H
通讯作者：
Yu H
影响因子：
64.8
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
5.5
作者：
Jacomin AC;Gul L;Sudhakar P;Korcsmaros T;Nezis IP
通讯作者：
Nezis IP
影响因子：
14.9
作者：
The Gene Ontology Consortium
通讯作者：
The Gene Ontology Consortium
DOI：
10.1016/j.bbrc.2011.08.106
发表时间：
2011-09-30
影响因子：
3.1
作者：
Jiang, Sixin;Wells, Clark D.;Roach, Peter J.
通讯作者：
Roach, Peter J.