Functional activation of ATM by the prostate cancer suppressor NKX3.1.
Functional activation of ATM by the prostate cancer suppressor NKX3.1.
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DOI：
10.1016/j.celrep.2013.06.039
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发表时间：
2013-08-15
期刊：
影响因子：
8.8
通讯作者：
Gelmann EP
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Bowen C;Ju JH;Lee JH;Paull TT;Gelmann EP
前列腺肿瘤抑制因子 NKX3.1 增强对 DNA 损伤的反应并提高 DNA 损伤后的存活率。 DNA 损伤后几分钟内，NKX3.1 在酪氨酸 222 处发生磷酸化，这是与共济失调毛细血管扩张突变 (ATM) 激酶功能性相互作用所必需的。 NKX3.1 与 ATM 的 N 末端区域结合，加速 ATM 激活，并加速 γhistone2AX 的形成。 NKX3.1 通过 MRN 复合物和 H2O2 以不依赖 DNA 损伤的方式增强 DNA 依赖性 ATM 激酶激活。 ATM 与 NKX3.1 同源结构域结合，磷酸化 NKX3.1，导致泛素化和降解。因此，NKX3.1和ATM具有功能性相互作用，导致ATM激活，然后NKX3.1在前列腺上皮细胞特异性的严格调节的DNA损伤反应中降解。这些发现证明了 NKX3.1 的肿瘤抑制特性的机制，证明了 NKX3.1 如何增强前列腺干细胞中 DNA 的完整性，并可能有助于解释细胞对 DNA 损伤的敏感性有何不同。
The prostate tumor suppressor NKX3.1 augments response to DNA damage and enhances survival after DNA damage. Within minutes of DNA damage, NKX3.1 undergoes phosphorylation at tyrosine 222, which is required for a functional interaction with ataxia telangiectasia mutated (ATM) kinase. NKX3.1 binds to the N-terminal region of ATM, accelerates ATM activation, and hastens the formation of γhistone2AX. NKX3.1 enhances DNA-dependent ATM kinase activation by both the MRN complex and H2O2 in a DNA-damage-independent manner. ATM, bound to the NKX3.1 homeodomain, phosphorylates NKX3.1, leading to ubiquitination and degradation. Thus, NKX3.1 and ATM have a functional interaction leading to ATM activation and then NKX3.1 degradation in a tightly regulated DNA damage response specific to prostate epithelial cells. These findings demonstrate a mechanism for the tumor-suppressor properties of NKX3.1, demonstrate how NKX3.1 may enhance DNA integrity in prostate stem cells and may help to explain how cells differ in their sensitivity to DNA damage.
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影响因子：
30.8
作者：
He, Housheng Hansen;Meyer, Clifford A.;Shin, Hyunjin;Bailey, Shannon T.;Wei, Gang;Wang, Qianben;Zhang, Yong;Xu, Kexin;Ni, Min;Lupien, Mathieu;Mieczkowski, Piotr;Lieb, Jason D.;Zhao, Keji;Brown, Myles;Liu, X. Shirley
通讯作者：
Liu, X. Shirley
DOI：
10.1083/jcb.200510130
发表时间：
2006-04-24
期刊：
The Journal of cell biology
影响因子：
--
作者：
Bekker-Jensen S;Lukas C;Kitagawa R;Melander F;Kastan MB;Bartek J;Lukas J
通讯作者：
Lukas J
影响因子：
56.9
作者：
Lee, JH;Paull, TT
通讯作者：
Paull, TT
影响因子：
11.2
作者：
Asatiani, E;Huang, WX;Gelmann, EP
通讯作者：
Gelmann, EP
影响因子：
13.8
作者：
Ditch, Scott;Paull, Tanya T.
通讯作者：
Paull, Tanya T.