Aromatic phosphonates inhibit the lysophospholipase D activity of autotaxin.
Aromatic phosphonates inhibit the lysophospholipase D activity of autotaxin.
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DOI：
10.1016/j.bmcl.2011.03.068
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发表时间：
2011-09-01
影响因子：
2.7
通讯作者：
Prestwich, Glenn D.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Jiang, Guowei;Madan, Damian;Prestwich, Glenn D.
关键词：
自分泌运动因子 (ATX) 是抑制血管生成、侵袭和迁移的抗癌治疗的一个有吸引力的靶点。 ATX 是一种细胞外溶血磷脂酶 D，可水解溶血磷脂酰胆碱形成生物活性脂质溶血磷脂酸。芳香族膦酸酯 S32826 是第一个被描述的 ATX 纳摩尔抑制剂。然而，芳环上的十三烷基酰胺取代基导致其溶解度和生物利用度较差，严重限制了其在体内的应用。 cLogP计算表明，S32826的亲脂性可以通过缩短其疏水链和向膦酸酯引入取代基α来降低。在此，我们描述了 S32826 的一小组 α-取代膦酸酯类似物的合成，并且我们表明缩短链和添加 α-卤素或 α-羟基取代基可增加溶解度；然而，大多数替代会降低 ATX 抑制作用。确定了一种最佳化合物用于检查体内 ATX 抑制的生物学效应。
Autotaxin (ATX) is an attractive target for the anticancer therapeutics that inhibit angiogenesis, invasion and migration. ATX is an extracellular lysophospholipase D that hydrolyzes lysophosphatidylcholine to form the bioactive lipid lysophosphatidic acid. The aromatic phosphonate S32826 was the first described nanmolar inhibitor of ATX. However, the tridecylamide substituent on aromatic ring contributed to its poor solubility and bioavailability, severely limiting its utility in vivo. cLogP calculations revealed that the lipophilicity of S32826 could be lowered by shortening its hydrophobic chain and by introducing substituents alpha to the phosphonate. Herein, we describe the synthesis of a small set of α-substituted phosphonate analogs of S32826, and we show that shortening the chain and adding α-halo or α-hydroxy substituents increased solubility; however, ATX inhibition was reduced by most substitutions. An optimal compound was identified for examination of biological effects of ATX inhibition in vivo.
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