PRMT5-mediated methylation of histone H4R3 recruits DNMT3A, coupling histone and DNA methylation in gene silencing.
PRMT5-mediated methylation of histone H4R3 recruits DNMT3A, coupling histone and DNA methylation in gene silencing.
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PRMT5 介导的组蛋白 H4R3 甲基化招募 DNMT3A，在基因沉默中耦合组蛋白和 DNA 甲基化
DOI：
10.1038/nsmb.1568
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发表时间：
2009-03
影响因子：
16.8
通讯作者：
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
哺乳动物基因沉默是通过组蛋白和DNA的甲基化建立的，尽管这些修饰发生的顺序仍然存在争议。以人类β-珠蛋白位点为模型，我们证明了蛋白质精氨酸甲基转移酶PRMT5对组蛋白H4精氨酸3 （H4R3me2s）的对称甲基化是随后的DNA甲基化所必需的。H4R3me2s作为DNA甲基转移酶DNMT3A的直接结合靶点，通过包含PHD基序的ADD结构域相互作用。通过短发夹rna介导的PRMT5的敲低导致H4R3me2s标记的丢失，导致DNMT3A结合减少，DNA甲基化和基因激活的丢失。在来自成人骨髓的原发性红系祖细胞中，H4R3me2s标记了与PRMT5定位一致的无活性甲基化珠蛋白基因。我们的研究结果将DNMT3A定义为抑制表观遗传标记的读取器和写入器，从而直接将基因沉默中的组蛋白和DNA甲基化联系起来。
Mammalian gene silencing is established through methylation of histones and DNA, although the order in which these modifications occur remains contentious. Using the human β-globin locus as a model, we demonstrate that symmetric methylation of histone H4 arginine 3 (H4R3me2s) by the protein arginine methyltransferase PRMT5 is required for subsequent DNA methylation. H4R3me2s serves as a direct binding target for the DNA methyltransferase DNMT3A, which interacts through the ADD domain containing the PHD motif. Loss of the H4R3me2s mark through short hairpin RNA–mediated knockdown of PRMT5 leads to reduced DNMT3A binding, loss of DNA methylation and gene activation. In primary erythroid progenitors from adult bone marrow, H4R3me2s marks the inactive methylated globin genes coincident with localization of PRMT5. Our findings define DNMT3A as both a reader and a writer of repressive epigenetic marks, thereby directly linking histone and DNA methylation in gene silencing.
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