Usp16 modulates Wnt signaling in primary tissues through Cdkn2a regulation.
Usp16 modulates Wnt signaling in primary tissues through Cdkn2a regulation.
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USP16通过CDKN2A调节调节原代组织中的Wnt信号传导。
DOI：
10.1038/s41598-018-34562-w
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发表时间：
2018-11-30
影响因子：
4.6
通讯作者：
Clarke MF
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Adorno M;di Robilant BN;Sikandar SS;Acosta VH;Antony J;Heller CH;Clarke MF
Wnt通路在干细胞和原代组织中的调控仍然知之甚少。在这里，我们报道了Usp16， Bmi1/PRC1功能的负调节因子，调节乳腺上皮、原代人成纤维细胞和mef中的Wnt通路，影响它们的扩张和自我更新潜力。在乳腺中，Usp16水平的降低增加了组织对Wnt的反应性，导致下游Wnt靶蛋白Axin2上调，基底室扩张，体外和体内上皮再生增加。在小鼠和人类组织中，Usp16对Wnt通路的调节至少部分是由Cdkn2a的激活介导的，Cdkn2a是一种衰老调节剂。在分子水平上，Usp16影响rspo介导的LRP6磷酸化。在唐氏综合症（DS）中，Usp16的三倍抑制Wnt通路的激活。Usp16拷贝数归一化恢复Ts65Dn小鼠模型中正常的Wnt激活。在Ts65Dn小鼠中，基因上调Wnt通路可修复乳腺上皮细胞的增殖缺陷。总之，这些发现将Bmi1/Usp16和Cdkn2a等重要的干细胞调节因子与Wnt信号传导联系起来，并对设计治疗疾病（如DS、衰老或退行性疾病）的方法产生影响，这些疾病是Wnt通路受阻的地方。
Regulation of the Wnt pathway in stem cells and primary tissues is still poorly understood. Here we report that Usp16, a negative regulator of Bmi1/PRC1 function, modulates the Wnt pathway in mammary epithelia, primary human fibroblasts and MEFs, affecting their expansion and self-renewal potential. In mammary glands, reduced levels of Usp16 increase tissue responsiveness to Wnt, resulting in upregulation of the downstream Wnt target Axin2, expansion of the basal compartment and increased in vitro and in vivo epithelial regeneration. Usp16 regulation of the Wnt pathway in mouse and human tissues is at least in part mediated by activation of Cdkn2a, a regulator of senescence. At the molecular level, Usp16 affects Rspo-mediated phosphorylation of LRP6. In Down’s Syndrome (DS), triplication of Usp16 dampens the activation of the Wnt pathway. Usp16 copy number normalization restores normal Wnt activation in Ts65Dn mice models. Genetic upregulation of the Wnt pathway in Ts65Dn mice rescues the proliferation defect observed in mammary epithelial cells. All together, these findings link important stem cell regulators like Bmi1/Usp16 and Cdkn2a to Wnt signaling, and have implications for designing therapies for conditions, like DS, aging or degenerative diseases, where the Wnt pathway is hampered.
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