(+)-Sesamin, a sesame lignan, is a potent inhibitor of gut bacterial tryptophan indole-lyase that is a key enzyme in chronic kidney disease pathogenesis.
(+)-Sesamin, a sesame lignan, is a potent inhibitor of gut bacterial tryptophan indole-lyase that is a key enzyme in chronic kidney disease pathogenesis.
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( )-Sesamin 是一种芝麻木脂素，是肠道细菌色氨酸吲哚裂解酶的有效抑制剂，而色氨酸吲哚裂解酶是慢性肾病发病机制中的关键酶。
DOI：
10.1016/j.bbrc.2021.12.088
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发表时间：
2022
影响因子：
3.1
通讯作者：
Nakayama T.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
16.Oikawa D;Yamashita S;Takahashi S;Waki T;Kikuchi K;Abe T;Katayama T;Nakayama T.
慢性肾脏疾病(CKD)的进展增加了心血管并发症和终末期肾脏疾病的风险。吲哚硫酸盐(IS)是一种尿毒症毒素，由肠道中的细菌色氨酸吲哚解酶(TIL)作用产生，可加重CKD相关的肾脏疾病。先前的小鼠模型显示，2-氮杂-L-酪氨酸抑制TIL可有效降低血浆IS水平，导致肾脏损伤的恢复。在这项研究中，我们发现芝麻中大量存在的(+)-芝麻素和相关的木脂素可以抑制肠道细菌TIL。动力学研究表明，(+)-芝麻素和芝麻酚对大肠杆菌有竞争性抑制作用，其Ki值分别为7μM和14μM。这些Ki值均小于2-氮杂-L-酪氨酸的Ki值(143μM)。(+)-芝麻素-(或芝麻酚-)与ECTIL结合的分子对接模拟预测，这些抑制剂可能结合在ECTIL的活性部位附近，即辅因子吡哆醛5‘-磷酸结合的地方，这与动力学结果一致。(+)-芝麻素是一种消费历史悠久的植物性化学品，通常被认为是安全的。因此，饮食补充肠溶胶囊中的(+)-芝麻素可能是预防CKD进展的一种有前景的基于机制的策略。此外，本发现将为设计更有效的TIL抑制剂提供新的结构基础，以开发基于机制的治疗CKD的药物。
The progression of chronic kidney disease (CKD) increases the risks of cardiovascular morbidity and end-stage kidney disease. Indoxyl sulfate (IS), which is derived from dietaryl-tryptophan by the action of bacteriall-tryptophan indole-lyase (TIL) in the gut, serves as a uremic toxin that exacerbates CKD-related kidney disorder. A mouse model previously showed that inhibition of TIL by 2-aza-l-tyrosine effectively reduced the plasma IS level, causing the recovery of renal damage. In this study, we found that (+)-sesamin and related lignans, which occur abundantly in sesame seeds, inhibit intestinal bacteria TILs. Kinetic studies revealed that (+)-sesamin and sesamol competitively inhibitedEscherichia coliTIL (EcTIL) withKivalues of 7 μM and 14 μM, respectively. TheseKivalues were smaller than that of 2-aza-l-tyrosine (143 μM). Molecular docking simulation of (+)-sesamin- (or sesamol-)binding to EcTIL predicted that these inhibitors potentially bind near the active site of EcTIL, where the cofactor pyridoxal 5′-phosphate is bound, consistent with the kinetic results. (+)-Sesamin is a phytochemical with a long history of consumption and is generally regarded as safe. Hence, dietary supplementation of (+)-sesamin encapsulated in enteric capsules could be a promising mechanism-based strategy to prevent CKD progression. Moreover, the present findings would provide a new structural basis for designing more potent TIL inhibitors for the development of mechanism-based therapeutic drugs to treat CKD.
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