Synthesis, Structure-Activity Relationship, and Antimalarial Efficacy of 6-Chloro-2-arylvinylquinolines.
Synthesis, Structure-Activity Relationship, and Antimalarial Efficacy of 6-Chloro-2-arylvinylquinolines.
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DOI：
10.1021/acs.jmedchem.0c00858
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发表时间：
2020-10-22
影响因子：
7.3
通讯作者：
Yuan Y
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Huang G;Murillo Solano C;Melendez J;Shaw J;Collins J;Banks R;Arshadi AK;Boonhok R;Min H;Miao J;Chakrabarti D;Yuan Y
迫切需要开发新的有效抗疟药物来应对新出现的耐药临床病例。我们之前的表型筛选确定了苯乙烯基喹啉UCF501是一种有前景的抗疟化合物。为了优化UCF501，我们在此报告了一项关于2 - 芳基乙烯基喹啉的详细构效关系研究，从而发现了对恶性疟原虫氯喹耐药Dd2株具有强效、低纳摩尔抗疟原虫活性的化合物，且具有优异的选择性特征（抗性指数<1且选择性指数>200）。几种代谢稳定的2 - 芳基乙烯基喹啉被确定为在滋养体阶段杀死无性血液期寄生虫的速效药物，最有前景的化合物24还显示出阻断传播的潜力。此外，化合物24的单磷酸盐在小鼠模型中表现出优异的体内抗疟功效，且无明显毒性。因此，2 - 芳基乙烯基喹啉是一类有前景的抗疟药物先导化合物。
There is an urgent need to develop new efficacious antimalarials to address the emerging drug-resistant clinical cases. Our previous phenotypic screening identified styrylquinoline UCF501 as a promising antimalarial compound. To optimize UCF501, we herein report a detailed structure–activity relationship study of 2-arylvinylquinolines, leading to the discovery of potent, low nanomolar antiplasmodial compounds against a Plasmodium falciparum CQ-resistant Dd2 strain, with excellent selectivity profiles (resistance index < 1 and selectivity index > 200). Several metabolically stable 2-arylvinylquinolines are identified as fast-acting agents that kill asexual blood-stage parasites at the trophozoite phase, and the most promising compound 24 also demonstrates transmission blocking potential. Additionally, the monophosphate salt of 24 exhibits excellent in vivo antimalarial efficacy in the murine model without noticeable toxicity. Thus, the 2-arylvinylquinolines represent a promising class of antimalarial drug leads.
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影响因子：
7.3
作者：
Al-Riyami L;Pineda MA;Rzepecka J;Huggan JK;Khalaf AI;Suckling CJ;Scott FJ;Rodgers DT;Harnett MM;Harnett W
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